近兩年,，免疫療法無疑已經(jīng)改變了非小細(xì)胞肺癌的治療前景,。將晚期肺癌不到5%的五年生存率一下提高到16%，翻了整整3倍,，讓不少患者乃至醫(yī)生為之振奮,。免疫療法正在逐漸成為治療晚期非小細(xì)胞肺癌的“特效”藥物。

圖片來源：John Digianni

但是，效果如此好的藥物,，實際上只對20%左右的腫瘤患者起效,，也就是說，有4/5的患者可能會不起作用,，白花錢,，還貽誤寶貴的治療時機。

那么問題來了,，我們該如何篩選出真正能獲益于免疫治療的晚期非小細(xì)胞肺癌患者呢,？

目前，臨床醫(yī)生同時參考TMB和PD-L1表達(dá)作為肺部免疫治療和化療治療標(biāo)志物,。在近期舉行的2019年NCCN年會上,，國際權(quán)威的腫瘤專家做了詳細(xì)解讀：

PD-L1檢測在肺癌免疫治療中的意義

什么是PD-L1檢測？

PD-L1的檢測是基于細(xì)胞蛋白水平的檢測,，采用免疫組化方法作為主臨床試驗中的主要試驗方法,。免疫組化是檢測蛋白表達(dá)的經(jīng)典手法，其操作原理是在手術(shù)或穿刺后取得的腫瘤組織,，通過特異性抗體著色后由病理醫(yī)師鏡下觀察根據(jù)著色深淺來評價表達(dá)情況,。

PD-L1檢測如何指導(dǎo)肺癌免疫治療,？

根據(jù)KEYNOTE-024結(jié)果，如果PD-L1表達(dá)≥50％,，那么非小細(xì)胞肺癌患者接受派姆單抗pembrolizumab（Keytruda）與化療相比,，總生存期（OS）會增加一倍以上，基于這一結(jié)果,，將PD-L1的閾值（cut off值）定為50％,。而當(dāng)PD-L1表達(dá)低于50％，治療決策就取決于癌癥是鱗狀還是非鱗狀,。

PD-L1≥50％

當(dāng)PD-L1表達(dá)為50％或更高時,，不管是肺鱗癌還是肺腺癌，單藥pembrolizumab優(yōu)選作為NSCLC的一線療法,。但EGFR或ALK突變患者應(yīng)接受靶向藥物,，而不是免疫療法。（NCCN指南達(dá)成共識）

NCCN的推薦是基于III期KEYNOTE-024試驗,，其中單藥派姆單抗pembrolizumab與標(biāo)準(zhǔn)化療相比,，≥ 50％的肺癌患者中位總生存期OS增加一倍以上,。分別為30.2個月和14.2個月，死亡風(fēng)險降低37％,。

PD-L1 <50％

NCCN指南中不推薦使用單藥派姆單抗pembrolizumab作為PD-L1<50％患者的一線治療,。

但是基于III期KEYNOTE-042試驗，F(xiàn)DA正在審查pembrolizumab單藥治療對局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗狀或鱗狀非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者一線治療的應(yīng)用,，PD-L1表達(dá)水平≥1％且無EGFR或ALK基因突變,。

KEYNOTE-042實驗中，對PD-L1≥1％的晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者使用派姆單抗pembrolizumab單藥治療的中位OS為16.7個月,，而化療組為12.1個月,。FDA將在4月11日作出審批決定。在最終結(jié)果公布前,，PD-L1表達(dá)低的患者也不用灰心,，指南對不同的肺癌類型給出了相應(yīng)的免疫治療選擇：

非鱗癌

新NCCN指南更新，對于PD-L1 <50％,，患有非鱗狀晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌,，添加的方案是派姆單抗pembrolizumab聯(lián)合培美曲塞（Alimta）和順鉑或卡鉑作為初始全身治療選擇。

該建議基于III期KEYNOTE-189試驗,，其中患者按2：1隨機接受培美曲塞和鉑類化療加派姆單抗pembrolizumab或安慰劑,。結(jié)果顯示，在沒有EGFR或ALK突變的NSCLC患者中,，免疫治療組在一線治療中降低了51％的死亡風(fēng)險,。免疫治療組一年總生存率為69.2％，而對照組為49.4％,。

對于不能接受培美曲塞治療的非鱗狀NSCLC患者,，一線免疫治療指南將阿特珠單抗atezolizumab聯(lián)合貝伐單抗，卡鉑和紫杉醇（ABCP方案）列為1類推薦,。

這是基于III期IMpower150試驗的驚艷結(jié)果,，加用atezolizumab的中位總生存期19.2個月，而對照組為14.7個月,。

鱗癌

對于鱗狀非小細(xì)胞肺癌患者,，首選的方案是派姆單抗pembrolizumab聯(lián)合卡鉑和紫杉醇或白蛋白-紫杉醇（Abraxane），F(xiàn)DA于2018年10月批準(zhǔn)用于該適應(yīng)癥,。

批準(zhǔn)和NCCN推薦基于三期KEYNOTE-407試驗,。與單獨化療相比，免疫治療組可使死亡風(fēng)險降低36％,。免疫治療組的中位總生存期為15.9個月,，單獨化療為11.3個月。

PD-L1可以作為肺癌免疫治療的生物標(biāo)記物嗎,？

PD-L1表達(dá)是最早被發(fā)現(xiàn)的,，也是FDA批準(zhǔn)用于預(yù)測免疫檢查點抑制劑藥物療效的生物標(biāo)志物之一,。目前FDA批準(zhǔn)了四種PD-1的PD-L1伴隨診斷。

四種不同的試劑盒對肺癌細(xì)胞膜染色的敏感程度不同：

非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)組織HE染色 (20X) 及4種FDA/CE IVD認(rèn)證獲批PD-L1檢測染色圖示(20X). Hirsch, Fred R., et al. Journal of Thoracic Oncology12.2 (2017): 208-222.

但是這個檢測存在一定弊端：

第一，PD-L1表達(dá)處于動態(tài)變化中,。作為一種免疫調(diào)節(jié)分子,，腫瘤細(xì)胞和腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞的PD-L1表達(dá)水平反映細(xì)胞的功能狀態(tài)，因此PD-L1表達(dá)水平處于動態(tài)變化中,，比如今天檢測表達(dá)水平是低的,，過兩天檢測又高了；

第二,、PD-L1分布不均,。同一塊腫瘤組織，可能你穿刺左邊檢測是陽性,，穿刺右邊檢測是陰性,，這是因為不同部位存在的腫瘤細(xì)胞數(shù)量和質(zhì)量都是不同的。

所以,，將PD-L1作為“免疫生物標(biāo)記物”,，還遠(yuǎn)遠(yuǎn)沒有達(dá)成共識。