小兒腦腫瘤是兒童癌癥相關(guān)死亡的主要原因,，免疫療法是治療一些難治性癌癥的有效新方法。近期在國際著名期刊Trends in Immunology雜志中發(fā)表了名為Towards immunotherapy for pediatric brain tumors的綜述,。該文章重點(diǎn)介紹了兒童高級別膠質(zhì)瘤(pHGG)中免疫檢查點(diǎn)抑制（ICI）,，CAR-T細(xì)胞治療和疫苗治療的最新進(jìn)展，強(qiáng)調(diào)了在兒童神經(jīng)腫瘤學(xué)中應(yīng)用免疫療法所面臨的挑戰(zhàn),，以及需要克服的組織特異性困難,。

免疫檢測點(diǎn)抑制劑是一種免疫療法,，目前研究的最多的ICI機(jī)制有CTLA-4和PD-1兩種。PD-1/PDL-1等抑制劑在肺癌,、黑色素瘤和結(jié)直腸癌都獲得了FDA的批準(zhǔn)并已經(jīng)在中國上市,。衡量其療效的主要分子標(biāo)志有錯配修復(fù)機(jī)制缺失（dMMR）和高腫瘤突變負(fù)荷（TMB）。一項研究收集了DNA錯配修復(fù)缺失的GBM患者顯示出對免疫檢查點(diǎn)抑制劑敏感,，該研究報道了兩名攜帶有dMMR胚系突變的兒童GBM親屬患者顯示出高的腫瘤突變負(fù)荷和腫瘤新抗原,，對其進(jìn)行PD-1/PD-L1抑制劑nivolumab治療顯示出持久的治療反應(yīng)。

而對于沒有dMMR相關(guān)胚系突變的兒童腦腫瘤患者,，目前還沒報道ICI對其具有很明顯的治療反應(yīng)（表1）,。雖然pHGG的幾項臨床試驗最初報告了對ICI作出反應(yīng)的疾病穩(wěn)定性，但其中的許多患者實(shí)際上是與其他療法聯(lián)合治療,。因此對于小兒腦癌患者,，檢查點(diǎn)抑制是否是一種有價值的治療選擇還有待觀察，未來的試驗應(yīng)該要明確腫瘤突變負(fù)荷是否為ICI的生物標(biāo)志物,，以及ICI與其他免疫療法相結(jié)合的功效,。

表1：兒童腦腫瘤免疫檢測點(diǎn)抑制劑臨床研究匯總

免疫檢查點(diǎn)抑制（ICI）依賴于內(nèi)源性免疫反應(yīng)的存在，而CAR-T細(xì)胞療法則不同,，它靶向腫瘤特異性抗原,，并且可能對缺乏高腫瘤突變負(fù)荷（TMB）的兒童腦腫瘤更有效。2016年的一項研究中將靶向一種膠質(zhì)瘤相關(guān)抗原,，白細(xì)胞介素-13受體α2（IL-13Rα2）的CAR-T細(xì)胞注射到一位復(fù)發(fā)的成人GBM患者的腦室內(nèi)和鞘內(nèi),，顯示出腫瘤的明顯消退。然而,，該患者由于抗體逃逸而導(dǎo)致6個月后復(fù)發(fā),。這項研究雖然只是顯示了一例患者的I期臨床試驗（NCT02208362）且結(jié)果未曾發(fā)表，但其證實(shí)了CAR-T細(xì)胞可以安全地輸送到大腦而沒有嚴(yán)重的神經(jīng)毒性或細(xì)胞因子釋放綜合征,。

已發(fā)表的CNS膠質(zhì)瘤臨床CAR-T細(xì)胞試驗有針對靶抗原HER2和表皮生長因子受體變體III（EGFRvIII）的CARs,。針對EGFRvIII抗原的外周施用CAR-T細(xì)胞的人I期試驗（NCT02209376）中在腦實(shí)質(zhì)組織中檢測到這些CAR-T細(xì)胞，這表明有效的CAR-T細(xì)胞運(yùn)輸?shù)侥X中,。另一項近期外周施用的抗EGFRvIII CAR-T細(xì)胞的I期試驗（NCT01454596）試圖用白細(xì)胞介素-2（IL-2）支持劑量遞增; 然而,，兩名患者因CAR-T細(xì)胞輸注而出現(xiàn)嚴(yán)重的呼吸系統(tǒng)副作用，其中一名治療相關(guān)死亡率記錄在最高劑量,。這兩種抗EGFRvIII CAR-T細(xì)胞試驗都未能引起顯著的抗腫瘤反應(yīng),，可能的原因是缺乏CAR-T細(xì)胞持久性和抗原逃逸。關(guān)于HER-2 CAR-T細(xì)胞治療,，一項開放標(biāo)簽的I期臨床試驗（NCT01109095）檢查了抗Her2 CAR-T細(xì)胞治療對復(fù)發(fā)性GBM患者的影響,，采取了謹(jǐn)慎的劑量遞增策略，該研究表明17名患者中只有1名顯示出部分反應(yīng)（PR）,。值得注意的是,，這三項已發(fā)表的檢查GBM患者CAR-T細(xì)胞功能的臨床試驗主要是基于成人的,，并沒有專門關(guān)注兒童腦患者的治療。

針對CNS腫瘤的幾種疫苗已經(jīng)在臨床前研究中顯示出有希望的結(jié)果,，但其未轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用,。例如，rindopepimut是一種由KLH抗原結(jié)合的EGFRvIII特異性肽組成的結(jié)合疫苗,，可引發(fā)針對EGFRvIII蛋白的免疫應(yīng)答,，并在臨床前模型中顯示出非常好的功效,。不幸的是,，165名EGFRvIII GBM成人患者的大型ACTIV III期試驗因中期分析后無效而終止；使用rindopepimut進(jìn)行兒童DMG（NCT01058850）的I期試驗因招募緩慢也已終止,。

在DMG中發(fā)生H3K27M位點(diǎn)突變,，針對這種突變基因的疫苗已經(jīng)在臨床前模型中顯示出前景。目前正在進(jìn)行H3.3K27M特異性肽疫苗的I期臨床試驗,，結(jié)合佐劑Poly ICLC,，用于K27M突變的DMG或其他膠質(zhì)瘤患兒（NCT02960230）。在兒科腦腫瘤的初步研究中試驗的另一種HLA-A2限制性疫苗（NCT01130077）已經(jīng)證實(shí)其對新診斷的DMG,，HGG或非DMG腦干膠質(zhì)瘤患兒具有安全性和耐受性,。總的來說目前針對兒童腦腫瘤的I期疫苗臨床試驗結(jié)果很鼓舞人心,，期待更大的II期試驗的結(jié)果以確定臨床環(huán)境中的抗腫瘤效果,。

圖2：兒童腦腫瘤免疫治療面臨的挑戰(zhàn)

我們知道免疫治療是目前腫瘤的最新療法，大量的研究顯示出其在肺癌,、黑色素瘤和結(jié)直腸癌中具有良好的療效,，但在兒童腦腫瘤中的研究相當(dāng)缺乏，僅有很少試驗是專門針對兒童腦腫瘤的,。就目前兒童腦腫瘤免疫治療面臨這許多挑戰(zhàn),，例如血腦屏障，存在神經(jīng)毒素風(fēng)險等,，兒童腦腫瘤免疫治療中面臨的挑戰(zhàn)如圖1所示,。