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Marcela Maus （圖片來(lái)源：giving.massgeneral.org） 2017年8月14日/醫(yī)麥客 eMedClub/--來(lái)自medwireNews的最新報(bào)道,，針對(duì)表皮生長(zhǎng)因子受體變體III（EGFRvIII）突變的自體嵌合抗原受體CAR-T細(xì)胞的治療是可行的，并且在復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者中具有良好的耐受性,，文章透露這是首個(gè)人類臨床試驗(yàn),。 不過(guò)該臨床試驗(yàn)的技術(shù)團(tuán)隊(duì)也透露，這種療法可能還存在臨床療效的障礙,，包括“如果抑制腫瘤微環(huán)境,，在CAR-T細(xì)胞回輸治療后免疫抑制會(huì)加強(qiáng)”。 EGFRvIII突變 （圖片來(lái)源：https://islaslab.） 該研究的主要領(lǐng)導(dǎo)者M(jìn)arcela Maus（美國(guó)波士頓馬薩諸塞州總醫(yī)院）及其同事選擇了EGFRvIII突變,，因?yàn)?span>EGFRvIII突變?cè)谛略\斷的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤病例中約30％腫瘤特異性表達(dá),，而且致癌和并具有免疫原性表位,。 本次一期臨床試驗(yàn)的結(jié)果在“ reported in Science Translational Medicin”上進(jìn)行了報(bào)道，10例EGFRvIII表達(dá)的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者在至少一個(gè)治療前發(fā)生了疾病進(jìn)展,，隨后一周內(nèi)進(jìn)行了自體的靶向EGFRvIII的CAR-T細(xì)胞單次回輸,。 EGFRvIII-向CAR-T細(xì)胞回輸后，沒(méi)有劑量限制性毒性,，也沒(méi)有證據(jù)表明靶向EGFR后導(dǎo)致如皮疹,，腹瀉或肺部等癥狀，或?qū)е氯硇约?xì)胞因子釋放綜合征,。 在3例患者中觀察到神經(jīng)系統(tǒng)事件,，其中1例患者第9天癲癇發(fā)作，2例患者出現(xiàn)神經(jīng)功能下降,，1例發(fā)生在第15天,，另1例發(fā)生在術(shù)后。雖然由于疾病的性質(zhì),，這種事件在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者中是常見(jiàn)的,，但Maus等人也說(shuō)，它們也可能由限制性顱內(nèi)空間中的CAR T細(xì)胞誘導(dǎo)引起的免疫應(yīng)答,。 由于大多數(shù)（n = 7）研究參與者在輸注CAR-T細(xì)胞后進(jìn)行手術(shù),，因此無(wú)法正確評(píng)估療效。但一名患者活著,，輸液后18個(gè)月或以上無(wú)需進(jìn)一步治療,。另外兩名患者在分析時(shí)還活著，但通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)成像顯示有疾病進(jìn)展跡象,。 外科手術(shù)可以讓研究人員不僅評(píng)估CAR-T細(xì)胞的組織特異性運(yùn)輸和靶向效應(yīng),，還評(píng)估原位腫瘤微環(huán)境。 通過(guò)腫瘤樣本的分析顯示,，這些接受治療后的患者大腦中存在EGFRvIII-CAR-T細(xì)胞,，在回輸14天內(nèi)有4例手術(shù)患者的水平高于在較晚時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行手術(shù)的3例患者。 并且在回輸前獲得的回輸后樣品與匹配樣品的比較顯示,，七名可用樣品參與者中有五名患者的EGFRvIII表達(dá)水平顯著下降,。 Maus及其同事說(shuō)，在剩余的腫瘤灶和組織中抗原表達(dá)降低,，表明是靶向起到了作用,。 但他們還發(fā)現(xiàn)，幾種免疫抑制分子（包括IDO-吲哚胺2,3-雙加氧酶1）的表達(dá)在回輸前樣本中“顯著增加”,，并注意到回輸后免疫抑制性FoxP3 +調(diào)節(jié)性T細(xì)胞相對(duì)比例的升高,。 研究人員說(shuō)，這些研究結(jié)果表明“EGFRvIII-CAR-T激活并誘導(dǎo)了代償性多因素免疫抑制反應(yīng)”，這些可以通過(guò)針對(duì)目標(biāo)免疫抑制分子的現(xiàn)有藥物來(lái)克服,。
來(lái)自美國(guó)賓夕法尼亞大學(xué)賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院的研究作者唐納德·奧羅克（Donald O'Rourke）告訴記者：“這是一個(gè)早期階段的臨床試驗(yàn),，但是我們對(duì)細(xì)胞進(jìn)入大腦的事實(shí)感到鼓舞，這些CAR-T細(xì)胞可以增殖,，能夠降低抗原水平,，而且對(duì)患者的毒性非常小。這樣的療法可以作為這些患者的治療選擇方案之一,。為我們下一步該做什么提供了寶貴的線索,。“ |
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