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農(nóng)歷六月二十七

醫(yī)麥客：實(shí)體瘤邁出夯實(shí)的一步

2017年7月20日/醫(yī)麥客 eMedClub/--賓夕法尼亞大學(xué)和諾華醫(yī)學(xué)研究所合作開發(fā)了靶向EGFRvIII的自體CAR-T治療方式。在最新的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中（NCT02209376）,，基因改造后的“hunter”T細(xì)胞成功地遷移并滲入到一種被稱為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）的致命腦部腫瘤,。但是細(xì)胞引發(fā)了免疫抑制性腫瘤微環(huán)境，為了更好地治療這種侵襲性癌癥,，研究人員則需要克服這種復(fù)雜的微環(huán)境的影響,。今天，賓大醫(yī)學(xué)院的研究人員在《Science Translational Medicine》期刊上報(bào)道了這項(xiàng)新研究,。

CART-EGFRvIII對(duì)兩名受試者的放射學(xué)和/或病理學(xué)評(píng)估的影響

（圖片來源 ScienceTranslational Medicine）

該研究是由賓夕法尼亞大學(xué)的研究人員負(fù)責(zé)進(jìn)行的一項(xiàng)首例人體試驗(yàn),，針對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）的CAR-T療法成功地跨越了血腦屏障到達(dá)腦部的腫瘤,，同時(shí)也顯示出了該療法的安全性，并且在GBM細(xì)胞中,，其表皮生長(zhǎng)因子變體III（EGFRvIII）腫瘤靶標(biāo)的水平顯著降低,。除此之外，該研究還發(fā)現(xiàn),，患者中EGFRvIII表達(dá)的廣泛變化,，再加上CAR-T細(xì)胞輸注時(shí)引起的腫瘤免疫抑制效應(yīng)被激活，這些可能是實(shí)體瘤臨床應(yīng)用方面代表性的障礙,。

Donald M. O'Rourke博士（圖片來源 Penn Medicine）

在過去的兩年中,，賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院的調(diào)查人員報(bào)道了使用CAR-T細(xì)胞療法治療GBM患者的試驗(yàn)結(jié)果，通過該方法,，患者自身的T細(xì)胞被設(shè)計(jì)為追蹤并殺死表達(dá)腫瘤特異性蛋白質(zhì)（EGFRvIII）的癌細(xì)胞,。

該研究小組由首席研究員Donald M. O'Rourke博士（賓夕法尼亞州神經(jīng)外科副教授）和Marcela Maus博士共同領(lǐng)導(dǎo)，結(jié)果表明CART-EGFRvIII細(xì)胞具有可接受的安全性,，可以跨越血腦屏障,，浸潤(rùn)腫瘤，并且能夠引起免疫應(yīng)答,，從而使得GBM細(xì)胞中EGFRvIII腫瘤抗原的減少,。（注：MarcelaMaus博士先前是賓大的教授，現(xiàn)任麻省總醫(yī)院癌癥中心的細(xì)胞免疫治療主任,，哈佛醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)助理教授,，也是該研究的資深作者）

EGFRVIII 作為目前發(fā)現(xiàn)的存在于實(shí)體瘤細(xì)胞表面的唯一高特異性抗原，在一類惡性度極高的腦部腫瘤的惡性膠質(zhì)瘤（Glioblastoma, GBM）中發(fā)現(xiàn),，約30%的GBM是EGFRVIII高表達(dá)的,。然而，在存活一年或更長(zhǎng)時(shí)間的患者中,，EGFRvIII表達(dá)被認(rèn)為與較差的預(yù)后相關(guān),。

這項(xiàng)CART-EGFRvIII的新研究包括第一批接受治療的10名嚴(yán)重的頑固性復(fù)發(fā)性GBM患者的全部結(jié)果。這些患者已經(jīng)接受CAR-T細(xì)胞的單次輸注,，其中三名患者在CAR-T治療后未接受手術(shù)治療,，三名患者分別在輸液后34、55或104天進(jìn)行了晚期手術(shù),，其余四名早期手術(shù)患者則具有明顯的癥狀進(jìn)展,，并且接受了CAR-T輸注的聯(lián)合治療。

CART-EGFRvIII（圖片來源curetoday.com）

在治療后不久接受手術(shù)的患者的腫瘤測(cè)試中發(fā)現(xiàn),，CAR-T細(xì)胞輸注后的前兩周內(nèi)CART-EGFRvIII細(xì)胞和活化跡象,，并且在所有接受CAR-T治療的患者的血液中也發(fā)現(xiàn) 循環(huán)CAR-T細(xì)胞。

兩周后，血液中CART-EGFRvIII細(xì)胞的水平開始下降,，一個(gè)月后已經(jīng)檢測(cè)不到了,。同時(shí)，接受手術(shù)治療的5名患者的腫瘤也顯示出較低水平的靶抗原EGFRvIII,。

作為I期研究,，該試驗(yàn)的主要終點(diǎn)是安全性，并不是療效,，當(dāng)然也不可能確定CART-EGFRvIII治療的明確臨床益處,。然而，在18個(gè)月的隨訪中發(fā)現(xiàn),，其中一名患者獲得了疾病穩(wěn)定的情況,，并且當(dāng)研究數(shù)據(jù)公布時(shí)仍然存活,。另有兩名患者也幸存下來,，但疾病出現(xiàn)了進(jìn)展。其余7例患者生存時(shí)間則長(zhǎng)于根據(jù)治療史和多灶性腫瘤復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)的時(shí)間,。

雖然該試驗(yàn)表明CAR-T治療與大腦中的靶點(diǎn)活性相關(guān),，但隨著時(shí)間的推移，研究人員發(fā)現(xiàn)患者腫瘤的不同區(qū)域的EGFRvIII表達(dá)存在很大差異,。  CAR-T治療也引發(fā)了遷移到腫瘤中的免疫抑制調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的產(chǎn)生,，并且導(dǎo)致了額外的免疫抑制途徑的上調(diào)。  基于此發(fā)現(xiàn),，研究人員指出,，EGFRvIII變異和腫瘤微環(huán)境中的抑制反應(yīng)都將代表潛在的治療障礙。

（左）Swimmer’s plotdescribing time on study for each subject (black), duration of follow-up offstudy (that is, survival beyond progression or initiation of other therapy)(gray), and present status. Arrows indicate ongoing survival. Asterisksindicate surgical intervention. Dashed vertical line indicates 1-year timepoint.

（右）OS plotted asKaplan-Meier estimate for all subjects. X axis is shown in days. Tick marksindicate each censored subject (that is, subjects who are alive at the data cutoffpoint).

論文中同時(shí)確定了治療過程中所存在的兩個(gè)障礙：患者中EGFRvIII表達(dá)的廣泛變化和腫瘤微環(huán)境中的抗性以及CAR-T細(xì)胞輸注后具有更多的免疫抑制作用,。

作者表示,， 盡管前者可能需要靶向膠質(zhì)細(xì)胞瘤中的其他抗原，但后者可能被現(xiàn)有的針對(duì)免疫抑制分子的藥物所克服,，例如用于成功治療其他癌癥的檢查點(diǎn)抑制劑,。

對(duì)此，該試驗(yàn)領(lǐng)導(dǎo)者Donald M. O'Rourke博士說：“CAR-T輸注后腫瘤中抑制性T細(xì)胞有顯著的擴(kuò)張,，而且比沒有CAR-T細(xì)胞的情況要多得多,。這一點(diǎn)告訴我們，在CAR-T治療的過程中需要同時(shí)調(diào)節(jié)微環(huán)境,，這樣才能使其更有利,。另外，CAR-T細(xì)胞與小分子藥物或檢查點(diǎn)阻斷抗體之間可能存在協(xié)同作用,?！?/span>

目前，盡管GBM的免疫抑制性質(zhì)已經(jīng)得到了公認(rèn)，但適應(yīng)環(huán)境是一個(gè)新的發(fā)現(xiàn),，這項(xiàng)研究代表了對(duì)腫瘤微環(huán)境的深入探索,。在CAR-T細(xì)胞給藥前后，我們終將得到關(guān)于腫瘤微環(huán)境的一些線索,，與此同時(shí),，也開始研究改進(jìn)方法，并提出有利于臨床療效的平衡點(diǎn),。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑（圖片來源 lymphomation.org）

O'Rourke博士強(qiáng)調(diào)：“這項(xiàng)研究令人興奮的事情是在CAR-T細(xì)胞輸注后進(jìn)入大腦的T細(xì)胞克隆的數(shù)量,，如果我們可以設(shè)計(jì)出更多的策略，并將其與改造腫瘤微環(huán)境相結(jié)合,，那么我們將會(huì)看到更好的臨床結(jié)果,。”

他還建議,，一種可能性是將CAR-T治療與檢查點(diǎn)抑制相結(jié)合,，潛在地使用程序性細(xì)胞死亡蛋白1（ PD-1）或程序性死亡配體1（PD-L1）抑制劑。現(xiàn)在,，賓大的一些研究小組正在積極開展臨床前模型和患者中的GBM腫瘤微環(huán)境研究,。

除此之外，O'Rourke博士還強(qiáng)調(diào)了安全性的問題,，他表示，在這項(xiàng)研究開始時(shí),，會(huì)擔(dān)心給予這種高度活躍的產(chǎn)品會(huì)導(dǎo)致大量的腦部炎癥,。但事實(shí)上，并沒有看到任何臨床上的不利問題,，這些早期的安全跡象尤其令人鼓舞,。

Marcela Maus博士（圖片來源 mskcc.org）

高級(jí)研究人員Marcela Maus博士補(bǔ)充說：“據(jù)我所知，這是第一次在實(shí)體瘤中注意到,，CAR-T治療之后,，腫瘤微環(huán)境的特征與其對(duì)抗性的影響。目前,，該項(xiàng)研究有幾個(gè)潛在的后續(xù)步驟,，包括給予更多的劑量，并將其與其他藥物結(jié)合,，以提高CAR-T細(xì)胞療法治療GBM的療效,。候選藥物可能包括化療，檢查點(diǎn)抑制劑如抗PD-1或改變腫瘤微環(huán)境的小分子藥物,，從而使CAR-T細(xì)胞更能夠抵抗腫瘤微環(huán)境,?！?nbsp;

Maus表示，他正在麻省總醫(yī)院的新實(shí)驗(yàn)室探索臨床前模型,，并將優(yōu)先考慮實(shí)體腫瘤中CAR-T細(xì)胞可以給予的組合療法,，包括修飾或改變腫瘤微環(huán)境，解決目標(biāo)表達(dá)的異質(zhì)性問題,。

諾華公司和賓夕法尼亞大學(xué)在2012年就已經(jīng)建立了全球合作和許可協(xié)議,，以研究、開發(fā)和商業(yè)化CAR-T癌癥治療,。而且這層合作伙伴關(guān)系也促使了諾華公司的CAR-T療法CTL019（tisagenlecleucel）的順利發(fā)展,，就在上周,，已經(jīng)被FDA腫瘤藥物咨詢委員會(huì)全員推薦用于治療兒童和青少年復(fù)發(fā)或難治性（r / r）急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）。而EGFRvIII CAR-T療法使用的也是根據(jù)合作協(xié)議共同開發(fā)的一種結(jié)構(gòu),，諾華公司擁有獨(dú)家權(quán)利,。

當(dāng)然，作為CAR-T領(lǐng)域的佼佼者,，諾華和賓夕法尼亞大學(xué)也正在努力開發(fā)多個(gè)CAR-T候選產(chǎn)品,。作為與賓夕法尼亞大學(xué)持續(xù)研究與開發(fā)合作的一部分,，研究人員正在為CAR-T治療血液惡性腫瘤和實(shí)體腫瘤生成研發(fā)管道,。其中包括：

CTL119是一種人源化抗CD19 CAR，用于多發(fā)B細(xì)胞惡性腫瘤,，目前處在初始臨床開發(fā)階段。

CART-BCMA是一種靶向B細(xì)胞成熟抗原（BCMA）的新型完全人源化CAR,，用于治療多發(fā)性骨髓瘤,。

另外，一種全新的,、完全人源化的抗腫瘤藥（huCART-Meso）最近也開始在實(shí)體腫瘤中進(jìn)行臨床測(cè)試。

行業(yè)新洞察  

腫瘤免疫療法的發(fā)展趨勢(shì)將是聯(lián)合治療,。隨著多種新型抗腫瘤療法的發(fā)現(xiàn),，人們已經(jīng)意識(shí)到單憑一種療法是無法攻克腫瘤這一頑疾,。只有通過不同機(jī)制的抗腫瘤聯(lián)合治療,，如抗腫瘤疫苗與PD-L1聯(lián)用、CAR-T療法與PD-L1聯(lián)用,，以及腫瘤免疫療法與基因療法聯(lián)用等,。靶向藥物和免疫抗腫瘤藥物的聯(lián)合治療必將得以廣泛應(yīng)用。

艾德摩生物技術(shù)有限公司首席執(zhí)行官彭思穎博士介紹,，艾德摩開發(fā)了一套可用于CAR-T,、PD-1等腫瘤免疫療法的評(píng)價(jià)平臺(tái)——Ideal-Immune，通過將造血干細(xì)胞（Hematopoietic stem cells,HSCs）移植到免疫缺陷小鼠體內(nèi),，在小鼠體內(nèi)重建人免疫系統(tǒng)，并在此基礎(chǔ)上移植人源的腫瘤組織,，獲得腫瘤和免疫雙人源化小鼠模型,。由于此類小鼠體內(nèi)的免疫環(huán)境與人高度相似，同時(shí)高度保存了腫瘤異質(zhì)性,，因而是評(píng)價(jià)腫瘤免疫療法,，尤其是聯(lián)合治療非常適宜的工具。

“跟臨床非常接近的人源化小鼠藥物評(píng)價(jià)模型能夠幫助藥企提高藥物臨床試驗(yàn)的通過率,，幫助患者找到最合適的治療方案,。”彭思穎進(jìn)一步分析道，“通過數(shù)據(jù)和數(shù)量的積累,，一定能給這個(gè)評(píng)價(jià)平臺(tái)提供一個(gè)更有力的臨床評(píng)價(jià)依據(jù),。”

Ideal-Immune平臺(tái)特點(diǎn)主要是能夠準(zhǔn)確地進(jìn)行臨床前有效性的評(píng)價(jià),。并且能夠準(zhǔn)確地進(jìn)行臨床前安全性的評(píng)價(jià),。目前，艾德摩已經(jīng)和一些藥企進(jìn)行合作,，通過這個(gè)技術(shù)平臺(tái)去驗(yàn)證藥物的有效性和安全性,。

參考出處：

DOI: 10.1126/scitranslmed.aaa0984

http://stm./content/9/399/eaaa0984.full

http://www./gen-news-highlights/human-car-t-cell-glioblastoma-trial-generates-clues-for-improving-treatment/81254675

https:///news/2017-07-combining-car-cells-immunotherapies-resistance.html

https:///

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