拉考沙胺治療局灶性癲癇發(fā)作的藥代動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)

de Biase S,et al.Expert Opin Drug Metab Toxicol.2017 Sep;13(9):997-1005.

抗癲癇藥物(AEDs)的治療目標(biāo)是在不良反應(yīng)最小的情況下減少癲癇發(fā)作頻率(Shneker BF, et al. Dis Mon 426–478;2003)并實(shí)現(xiàn)無發(fā)作狀態(tài)(de Biase S, et al. Expert Opin Drug Metab Toxicol 459–468;2014),。新診癲癇患者通常應(yīng)使用AED單一療法作為起始治療，若單藥治療無法控制癲癇發(fā)作,，臨床醫(yī)生需考慮是否換用其他AEDs或引入添加治療藥物,。盡管當(dāng)前可用的AEDs種類繁多，且新型AEDs也在不斷涌現(xiàn),，仍有30%的癲癇患者癥狀無法得到有效控制(Paquette V, et al.Seizure 1–17;2015),。無法控制癲癇發(fā)作可能導(dǎo)致不良社會(huì)心理后果，并給患者帶來嚴(yán)重的傷害和/或死亡風(fēng)險(xiǎn),。因此仍需開發(fā)有效且耐受性良好的新型AEDs,。

拉考沙胺(LCM)是選擇性增強(qiáng)鈉離子通道慢失活的第三代新型AED，已于美國獲批用于4歲及以上癲癇患者局灶性發(fā)作的治療,；獲歐盟批準(zhǔn)用于4歲及以上癲癇患者伴有或不伴有繼發(fā)性全面性發(fā)作的局灶性發(fā)作的單藥和添加治療,；此外，已于中國獲批16歲及以上癲癇患者局灶性發(fā)作的聯(lián)合治療(US FDA. Vimpat ^? (lacosamide): highlights of prescribing information) (European Medicines Agency. Lacosamide: summary of product characteristics)(拉考沙胺中文說明書),。拉考沙胺總體藥物概述如表1,。

表1. 拉考沙胺藥物概述

與傳統(tǒng)AEDs[如卡馬西平(CBZ)、苯妥英(PHT),、拉莫三嗪(LTG)]通過增強(qiáng)電壓門控鈉通道(VGSCs)的快滅活而發(fā)揮抗癲癇作用不同,，LCM可選擇性增強(qiáng)VGSCs的慢失活，穩(wěn)定興奮性神經(jīng)元細(xì)胞膜,，抑制神經(jīng)元的重復(fù)性放電(Kellinghaus C.Ther Clin Risk Manag 757–766;2009),。

LCM口服給藥后可迅速完全吸收，首過效應(yīng)可忽略不計(jì),。在健康人群中進(jìn)行的研究表明,，口服LCM的生物利用度將近100%，其吸收率和吸收程度不受進(jìn)食影響(Cawello W,et al.Epilepsia 307;2004),。LCM吸收迅速,，在單劑量或多劑量給藥0.5-4h后即可達(dá)峰值血藥濃度(Cawello W, et al. Ann NY Acad Sci 18–32;2014)。

LCM具有線性藥代動(dòng)力學(xué),，在治療劑量范圍內(nèi),，血藥濃度與劑量成正比關(guān)系，患者間的變異性較小(Horstmann R, et al. Epilepsia 188;2002)。已有研究表明,，LCM在健康受試者和成年局灶性發(fā)作癲癇患者中的藥代動(dòng)力學(xué)特征基本一致,。

LCM的分布容積(vd)約為0.6 L/kg，與血漿蛋白的結(jié)合率＜15%,，因此藥物間置換相互作用風(fēng)險(xiǎn)極低(Cawello W, et al. Epilepsia 81–88;2013),。對(duì)AEDs來說，僅未與血漿蛋白結(jié)合的藥物才能跨越不同組織間的生物屏障而發(fā)揮抗癲癇作用(Drobitch RK, et al. Clin Pharmacokinet 365–379;1992),。因LCM與血漿蛋白的結(jié)合率較低，大部分藥物以游離形式存在于血漿中,，使游離藥物穿透血-腦屏障產(chǎn)生治療效果(Cawello W, et al. Ann NY Acad Sci 18–32;2014),。

LCM口服給藥后，血漿中的大部分LCM保持原型(61-71%)(Cawello W, et al.Eur J Drug Metab Pharmacokinet 241–248;2012),。約40% 的LCM以藥物原型排出,，約30%為O-去甲基產(chǎn)物，且無活性,，藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)如表2,。

表2. 拉考沙胺的主要性質(zhì)及藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)

LCM的消除半衰期約為13h，因此給藥方便,。LCM主要經(jīng)腎臟排泄,。口服給藥達(dá)峰值血藥濃度后,，大部分LCM保持原型,。

LCM作為局灶性癲癇發(fā)作患者的療效已在3項(xiàng)大型、雙盲,、安慰劑對(duì)照,、多中心、Ⅱ期或Ⅲ期臨床研究得到證明,。首先,，一項(xiàng)多國Ⅱb期研究納入418例聯(lián)用1-2種AEDs仍控制不佳的部分發(fā)作性癲癇(POS)成年患者，旨在評(píng)估LCM 200mg,、400mg和600mg/d(中國最大獲批劑量為400mg/d)作為添加治療的療效(Ben Menachem E, et al. Epilepsia 1308–1317;2007)：意向性治療(ITT)人群中,，在50%應(yīng)答率和減少癲癇發(fā)作頻率方面，400,、600mg/d LCM顯著優(yōu)于安慰劑(Ben Menachem E, et al. Epilepsia 1308–1317;2007),。另外兩項(xiàng)大型Ⅲ期研究也在更多的患者群體得到了相似的結(jié)果(Halasz P,  et al. Epilepsia 443–453;2009) (Chung S,et al.Epilepsia 958–967;2010)。因此,，LCM是局灶性發(fā)作患者添加治療的安全,、有效選擇(Ben Menachem E, et al. Epilepsia 1308–1317;2007) (Halasz P,  et al. Epilepsia 443–453;2009) (Chung S,et al.Epilepsia 958–967;2010)。

此外延長研究表明LCM添加治療的抗癲癇療效可持續(xù)長達(dá)8年以上(Husain A, et al. Epilepsia 521–528;2012) (Rosenfeld W, et al. Epilepsy Behav 164–170;2014)。

LCM的總體耐受性良好,，最常見的不良反應(yīng)為頭暈,，其次是頭痛、惡心和復(fù)視,。不良反應(yīng)發(fā)生率和停藥比例隨劑量增加而增加(Zaccara G, et al. Epilepsia 66–74;2013),。在LCM治療期間，PR間期延長發(fā)生率呈劑量依賴性,；然而,，尚無與PR間期延長相關(guān)心臟不良事件的報(bào)道(US FDA. Vimpat ^? (lacosamide): highlights of prescribing information)。EU建議二級(jí)或三級(jí)房室傳導(dǎo)阻滯患者禁用LCM(European Medicines Agency. Lacosamide: summary of product characteristics),；伴心臟傳導(dǎo)問題或嚴(yán)重心臟病(如一級(jí)或更高級(jí)別的房室傳導(dǎo)阻滯,、病態(tài)竇房結(jié)綜合征、心肌缺血,、心力衰竭)患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用,。在這些患者中，應(yīng)在起始治療前和劑量滴定結(jié)束時(shí)監(jiān)測心電圖,。

近期發(fā)表的一項(xiàng)薈萃分析評(píng)估了醋酸艾司利卡西平(ESL),、LCM和奧卡西平(OXC)的神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)(Zaccara G,et al. Seizure 528–536;2013)：研究結(jié)果表明AED的總體耐受性和神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的發(fā)生率呈劑量依賴性；與LCM和ESL相比,，OXC的神經(jīng)系統(tǒng)不良發(fā)生率更高(Zaccara G,et al. Seizure 528–536;2013),。

與AEDs相關(guān)的藥代動(dòng)力學(xué)相互作用在癲癇治療中具有重要的臨床意義。LCM對(duì)細(xì)胞色素P450酶或已知的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)無誘導(dǎo)或抑制作用,；此外,，血漿蛋白結(jié)合率＜15%，具有多種消除途徑,，與常用處方藥無具有臨床意義的藥物相互作用(Cawello W. Clin Pharmacokinet 901–914;2015),。

體外研究表明，在臨床使用劑量下,，LCM對(duì)CYP1A2,、2B6、2C9,、2C19和3A4酶無誘導(dǎo)作用,；對(duì)CYP1A1、1A2,、2A6,、2B6、2C8,、2C9,、2D6,、2E1和3A4/5酶無抑制作用(Thomas D,  et al.Eur J Pain S167–S168;2006) (Cawello W, et al. Clin Drug Investig 317–325;2014)。

在中國,，LCM片劑有50mg和100mg兩種規(guī)格,；推薦起始劑量為每次50mg、每日二次,，一周后應(yīng)增加至每次100mg,、每日二次的初始治療劑量；LCM治療的起始劑量也可以為200mg單次負(fù)荷劑量,，約12小時(shí)后采用每次100mg,、每日二次(200mg/日)維持劑量方案。當(dāng)醫(yī)生確定需要迅速達(dá)到LCM穩(wěn)態(tài)血藥濃度及療效時(shí),，可以給予患者負(fù)荷劑量,。考慮到中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率可能升高,，應(yīng)在醫(yī)學(xué)監(jiān)督下進(jìn)行負(fù)荷劑量給藥,?；诏熜Ш湍褪苄?，可每周增加50mg，每日二次(每周增加100mg),，直至增至最高推薦日劑量400mg(每次200mg,，每日二次)(拉考沙胺中文說明書)。

LCM是一種第三代新型AED,，可選擇性增強(qiáng)VGSCs的慢失活,，已獲FDA和EU批準(zhǔn)用于局灶性發(fā)作癲癇患者的單藥或添加治療(目前中國僅有添加治療適應(yīng)癥)。LCM具有理想AEDs的許多藥代動(dòng)力學(xué)特征：藥代動(dòng)力學(xué)呈線性關(guān)系,、可在胃腸道快速和完全吸收,、血漿蛋白結(jié)合低、經(jīng)由腎臟排泄等,；此外,，LCM對(duì)CYP450同工酶無誘導(dǎo)或抑制作用，與其他藥物無具有臨床意義的藥物相互作用,。因此,，LCM是局灶性發(fā)作癲癇患者的安全、有效選擇,。

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