腦膜轉(zhuǎn)移(leptomeningealmetastasis, LM)是非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的一個(gè)災(zāi)難性事件,,患者臨床癥狀重,預(yù)后極差,,如不進(jìn)行治療,,生存期僅4周-6周,治療后的生存期也僅為4-6個(gè)月,。NSCLC患者在治療過(guò)程中約40%~55%的患者會(huì)出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移,,腦轉(zhuǎn)移患者中約10%為腦膜轉(zhuǎn)移。首次診斷為晚期NSCLC至發(fā)生腦膜轉(zhuǎn)移的中位間期為13.6個(gè)月,,EGFR突變患者更易發(fā)生腦膜轉(zhuǎn)移,,腦膜轉(zhuǎn)移發(fā)生率約為9%。 顱骨與腦實(shí)質(zhì)間有三層膜,,由外向內(nèi)為硬腦膜,、蛛網(wǎng)膜和軟腦膜,。蛛網(wǎng)膜與軟腦(脊)膜之間為蛛網(wǎng)膜下腔。腦脊液(cerebrospinal fluid, CSF)由第三腦室,、第四腦室及側(cè)腦室的脈絡(luò)膜產(chǎn)生,,在腦室系統(tǒng)、蛛網(wǎng)膜下隙和脊髓中央管內(nèi)循環(huán),。 支持治療 對(duì)于顱高壓的患者需積極給予脫水降顱壓治療,,可選藥物包括:糖皮質(zhì)激素、甘露醇,、甘油果糖和呋塞米,,可減輕腦水腫,但不改善預(yù)后,。對(duì)于有癲癇發(fā)作的患者,,需加用抗癲癇治療。疼痛明顯患者可給予對(duì)癥止痛治療,。 全身治療 放療,、手術(shù)治療和鞘內(nèi)注射化療療效不佳,不能改善生存期,,特別是全腦全骨髓放療,副作用非常大,。而鞘內(nèi)注射阿瓦斯汀仍處于小樣本研究狀態(tài),,效果未知。 NSCLC化療藥物難以穿透血腦屏障(blood-brain barrier,,BBB),,腦脊液中不能達(dá)到有效的藥物濃度。即使腦轉(zhuǎn)移灶周圍的血腦屏障已受破壞,,病變內(nèi)的化療藥物濃度依然很低,。司莫斯汀和替莫唑胺脂溶性好,可以一定程度透過(guò)血腦屏障,,對(duì)腦膠質(zhì)瘤有效,,但對(duì) NSCLC 療效欠佳。 小分子口服靶向藥能一定比例透過(guò)血腦屏障,,可取得良好療效,。 對(duì)于腦水腫(包括放射性腦水腫乃至放射性腦壞死)患者,貝伐珠單抗(阿瓦斯?。┞?lián)合化療或口服靶向藥治療安全有效,,未增加腦出血發(fā)生率,可顯著改善相關(guān)癥狀,。 EGFR-TKIs治療腦膜轉(zhuǎn)移 江本元等回顧了廣東省肺癌研究所2011年1月至2015年6月共160例EGFR狀態(tài)明確腦膜轉(zhuǎn)移NSCLC患者的治療情況,。研究結(jié)果顯示:160例患者腦膜轉(zhuǎn)移后的總生存期是8.7月,其中EGFR敏感突變患者腦膜轉(zhuǎn)移后服用了EGFR-TKI有生存獲益(10.0月 vs. 3.3 月),全腦放療在腦膜轉(zhuǎn)移的作用不甚理想,,共42例患者接受了全腦放療并無(wú)延長(zhǎng)總生存期(9.3 月 vs. 8.1 月,,統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)無(wú)顯著性差異);且33例患者腦膜轉(zhuǎn)移后同時(shí)接受了全腦放療聯(lián)合EGFR-TKI并無(wú)比單純EGFR-TKI者有更多的獲益(9.7月 vs. 10.1 月,,統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)無(wú)顯著性差異),;總共14例腦膜轉(zhuǎn)移后接受了全身化療的患者獲得更長(zhǎng)總生存期(21.0月vs. 8.7 月)。 EGFR-TKIs治療腦膜轉(zhuǎn)移失敗的對(duì)策
Osimertinib (AZD9291) BLOOM一期臨床試驗(yàn):入組患者為曾接受過(guò) EGFR TKI 治療的 EGFR 突變型 NSCLC,,并且腦脊液(CSF)證實(shí)出現(xiàn) LM,。每日口服 Osimertinib 160 mg 治療,療效評(píng)估主要通過(guò) CSF 細(xì)胞學(xué)檢測(cè),、顱內(nèi)影像及神經(jīng)學(xué)檢查評(píng)估,、CSF 中 EGFR 突變檢測(cè)。入組患者共計(jì) 21 例,,腦部病灶有效率33.3%(7人),,15名患者仍在臨床組中,其中7人服用AZD9291已超過(guò)9月,。最常見的副作用為皮疹(1 級(jí) 11 例,,2 級(jí) 4 例)和腹瀉(1 級(jí) 5 例,2 級(jí) 3 例),,1 例患者出現(xiàn) 3 級(jí)粒細(xì)胞減少癥(停藥 3 天后恢復(fù)至 2 級(jí)),。 特羅凱脈沖 靶向藥在體內(nèi)的藥物濃度與劑量直接相關(guān),因此可以采用加量或者脈沖的方法克服入腦濃度不足的問(wèn)題,。特羅凱脈沖方法不適合腦脊液中出現(xiàn)T790M突變或MET擴(kuò)增的患者,。 AZD3759 2016 ASCO年會(huì)上報(bào)告了 AZD3759 的 I 期試驗(yàn)結(jié)果,入組患者至少曾接受過(guò)一線EGFR TKI和一線化療后進(jìn)展,,劑量從50mg BID 到 500mg BID 共 5個(gè)劑量組,。截止2016年2月19日,共29位患者入組,,21位具有可測(cè)量腦轉(zhuǎn)移,,5位腦膜轉(zhuǎn)移。17個(gè)患者進(jìn)行過(guò)腦放療,。治療最長(zhǎng)持續(xù)時(shí)間為48周,。在21位腦轉(zhuǎn)移患者中,11位腦腫瘤縮小,,其中3位有確認(rèn)的PR,,3位未確認(rèn)的PR,有效率為28.6%,。5位腦膜轉(zhuǎn)移患者治療1周,,3/4個(gè)患者CSF中腫瘤細(xì)胞獲得pEGFR抑制,,4/5個(gè)患者 CSF腫瘤細(xì)胞數(shù)量降低>50%。1位300 mg BID的LM患者CSF中腫瘤細(xì)胞消失,,腦MRI顯示腦轉(zhuǎn)移病灶改善,。3度以上不良反應(yīng)包括皮疹(7%),腹瀉(3%),,瘙癢(7%)和痤瘡(3%),。二期臨床劑量定為200mg BID。由于AZD3759對(duì)T790M突變無(wú)抑制能力,,且血藥濃度低,,應(yīng)用范圍有限。 ALK-TKIs治療腦膜轉(zhuǎn)移
腦轉(zhuǎn)療效:PF-06463622> AP26113> Alectinib >LDK378> X-396>克唑替尼 篇幅有限,,關(guān)于ALK陽(yáng)性腦轉(zhuǎn)移的治療另開文章講述,。 |
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