SWS臨床分型及特點
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卒中預(yù)警綜合征（stroke warning syndrome,，SWS）是一種特殊的缺血性腦卒中綜合征,，其特點是反復(fù)、刻板樣發(fā)作,，持續(xù)時間短,，癥狀逐漸加重，并容易出現(xiàn)相應(yīng)解剖部位的梗死,，也稱血管預(yù)警綜合征,、腔隙預(yù)警綜合征。SWS雖不常見,，但其早期梗死風險很高,，7d內(nèi)梗死發(fā)生率高達60%左右，且臨床預(yù)后不良,。目前,，SWS的病理生理機制尚未完全闡明，治療方案也未達成共識,，文中就目前對SWS的臨床分型及特點,、病理生理機制、治療及預(yù)后等研究進展進行綜述,。 SWS臨床分型及特點 1.1 內(nèi)囊預(yù)警綜合征（capsular warning syndrome） 內(nèi)囊預(yù)警綜合征最早由澳大利亞Donnan等（1993）提出,，系指在24h內(nèi)反復(fù)出現(xiàn)至少3次刻板樣發(fā)作的短暫性運動和（或）感覺癥狀，累及包括面部,、上肢,、下肢中的2個及以上部位，無皮質(zhì)受累表現(xiàn)（如忽視、失語,、失用,，等）的一組臨床綜合征,。在隨后的研究中,，Staaf等將內(nèi)囊預(yù)警綜合征的發(fā)病時間范圍重新定義為72h，先后也有研究將這一范圍定義為48h甚至是7d（圖1）,。根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)和磁共振顯像（MRI）彌散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging,，DWI）的特點可將內(nèi)囊預(yù)警綜合征分為4種類型：①單純短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）,，無后續(xù)腦卒中發(fā)生,，DWI病灶位于丘腦（丘腦膝狀體動脈支配區(qū)）或內(nèi)側(cè)蒼白球（大腦前動脈支配區(qū)下部）；②在TIA后第2天或第3天出現(xiàn)腦卒中,，輕度或中度偏癱,；③6次TIA后出現(xiàn)腦干梗死（腦橋與中腦交界部、基底動脈前內(nèi)側(cè)穿通動脈）,，直接累及錐體束,，造成嚴重的癱瘓；④單純TIA,，無后續(xù)腦卒中發(fā)生,，MR DWI未見異常。 隨著對內(nèi)囊預(yù)警綜合征認識的不斷深入,，臨床內(nèi)囊預(yù)警綜合征患者的報道也逐漸增多,，其主要特征：①皮質(zhì)下內(nèi)囊部位缺血；②不伴有皮質(zhì)癥狀如視覺忽略,、失語或失用等,，語言障礙表現(xiàn)為構(gòu)音障礙；③主要表現(xiàn)為運動和（或）感覺功能障礙,；④短時間內(nèi)頻繁,、刻板的腦缺血發(fā)作，且發(fā)作間期可逐漸縮短,；⑤易轉(zhuǎn)化為腦梗死,；⑥MR DWI可見梗死病灶主要位于內(nèi)囊，也出現(xiàn)在丘腦,、蒼白球,、殼核、放射冠和腦橋等部位,；⑦血管成像技術(shù)或造影未發(fā)現(xiàn)大動脈狹窄,。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，雖然內(nèi)囊預(yù)警綜合征在所有TIA中僅占1.5%-4.5%，但其7d內(nèi)梗死發(fā)生率可高達60%,，且預(yù)后較差,。 Donnan等報道的50例內(nèi)囊預(yù)警綜合征患者中，缺血癥狀發(fā)作次數(shù)為3-13次,，每次缺血發(fā)作持續(xù)2min至4h,，平均持續(xù)6.1min。經(jīng)頭顱CT檢查,，有50%的患者已經(jīng)形成了新的梗死灶,，而MRI檢查后，這一概率上升至71.2%,。Staaf等報道的8例內(nèi)囊預(yù)警綜合征患者,，在初次缺血后的3d內(nèi)，缺血癥狀共發(fā)作了4-17次,，持續(xù)時間為2-90min,，在隨后的影像學(xué)檢查中，有7例（87.5%）患者的MR DWI出現(xiàn)了新發(fā)病灶,。目前臨床對內(nèi)囊預(yù)警綜合征的重視不足,，因此不少內(nèi)囊預(yù)警綜合征最終進展為腦梗死。 1.2 腦橋預(yù)警綜合征（pontine warning syndrome） Farrar等（1993）報道了臨床癥狀符合內(nèi)囊預(yù)警綜合征標準而最終證實為左側(cè)腦橋前部梗死的病例,，引起了研究者對傳統(tǒng)內(nèi)囊預(yù)警綜合征這一命名的思考,。Benito-León等（2001）提出了腦橋預(yù)警綜合征（圖2）的命名，即臨床表現(xiàn)符合內(nèi)囊預(yù)警綜合征診斷標準,，且輔助檢查顯示腦橋存在新發(fā)梗死灶,。Muengtaweepongsa等（2010）報道了11例符合腦橋預(yù)警綜合征診斷標準的患者，5例為構(gòu)音障礙和單純運動性偏癱,，3例為構(gòu)音障礙和共濟失調(diào)性偏癱,，2例僅出現(xiàn)共濟失調(diào)性偏癱，1例為純運動性偏癱,。這些患者的癥狀頻繁波動,，波動期間的癥狀與最初出現(xiàn)的癥狀相似，波動周期為1-7d,，頻率為每天1-14次,，癥狀持續(xù)時間一般不超過1h，且所有患者在每一次發(fā)作間期均無癥狀,，行MRI檢查最終均顯示為腦橋部位的梗死,。腦橋預(yù)警綜合征這一命名的提出，豐富了SWS的臨床病例,。 1.3 胼胝體預(yù)警綜合征（callosal warning syndrome） Nandhagopal等（2012）發(fā)表了1例病例報道,，該患者臨床表現(xiàn)符合內(nèi)囊預(yù)警綜合征診斷標準，但入院后行MRI檢查顯示為胼胝體區(qū)新發(fā)梗死灶，根據(jù)內(nèi)囊預(yù)警綜合征及腦橋預(yù)警綜合征的命名慣例,，提出了胼胝體預(yù)警綜合征（圖3）的概念,。胼胝體預(yù)警綜合征表現(xiàn)為以胼胝體損害癥狀為主的一系列短暫性癥狀，最初因為胼胝體缺血而引起的連接中斷,，隨后進展為癥狀性缺血而導(dǎo)致胼胝體梗死,，并伴有持續(xù)神經(jīng)系統(tǒng)損害的體征，被認為是SWS的又一種臨床類型,。認識這一綜合征的缺血性基礎(chǔ)具有臨床意義,，因為這將避免診斷的不確定性，從治療的角度看,，胼胝體預(yù)警綜合征可能對急診靜脈溶栓治療的決定形成相當大的挑戰(zhàn)。 Tassi等發(fā)表關(guān)于SWS研究文章,，回顧了2008年4月至2013年1月因缺血性腦卒中住院的967例患者以及確診為TIA的198例患者,。分析病史、臨床表現(xiàn),、血管危險因素,、神經(jīng)影像學(xué)檢查和隨訪后，發(fā)現(xiàn)18例患者符合SWS的診斷標準（占腦卒中患者的1.8%）,，如果僅考慮TIA表現(xiàn),，則這一比率上升至8.3%。18例患者的平均年齡為（64.6±9.8）歲,，最常見的危險因素為高血壓和血脂異常,，所有患者均無心律失常史，心電圖均顯示竇性心律,。研究者將18例患者分為兩組：①溶栓組,，接受重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA）靜脈溶栓治療（9例）。②不溶栓組,，不接受rt-PA靜脈溶栓治療（9例）,，予氯吡格雷首次劑量300mg，之后75mg/d,；高劑量阿托伐他?。?0mg/d）治療。溶栓組的所有患者在同一天都有相同的癥狀,，每一次發(fā)作和幾次發(fā)作之間有2-4個間歇期,，4例患者入院時無癥狀，臨床表現(xiàn)以構(gòu)音障礙和單純運動偏癱為主,。不溶栓組的發(fā)作頻率在2-8次,，患者中構(gòu)音障礙和單純運動偏癱同樣是主要臨床表現(xiàn)，治療后對不溶栓組患者行頭顱CT及MRI檢查，所有患者均顯示有缺血性病灶,，6例為腦橋預(yù)警綜合征,，3例為內(nèi)囊預(yù)警綜合征。 Camps-Renom等進行了一項包括42例患者的研究,，該研究篩選了2003至2013年符合SWS診斷標準的患者,。42例患者中，有13例（31%）出現(xiàn)永久性神經(jīng)功能障礙,，29例（69%）癥狀完全消失,。永久性神經(jīng)損害發(fā)生前或癥狀完全緩解前的平均發(fā)作數(shù)為（5.1±2.3）次，而這些發(fā)作的持續(xù)時間是可變的,，平均為21min,。42例患者均行CT檢查，其中4例（9.5%）為急性缺血性病變,；14例（33.3%）為慢性小血管病變,；11例（26.2%）患者除頭顱CT掃描外，還進行了頭顱MRI檢查,，其中8例（72.7%）為缺血性腦梗死,。42例患者住院期間均行神經(jīng)影像學(xué)檢查（4例CT和38例MRI），其中30例（71.4%）出現(xiàn)急性缺血性病變,，最常見的部位是內(nèi)囊（50.0%）,，其他病變部位為橋腦（16.7%）、紋狀體（16.7%）,、丘腦（6.7%）,、中腦（3.3%）、放射冠（3.3%）,、小腦（3.3%）,；81.3%為腔隙性腦梗死。上述兩組研究結(jié)果均表明,，SWS雖為TIA的一種特殊類型,，但其病因復(fù)雜，機制不明,，進展成永久性梗死比率高,、預(yù)后差，需要臨床醫(yī)生加以重視,。 SWS具有反復(fù),、刻板樣發(fā)作，持續(xù)時間短等特點,，故SWS與TIA是否存在某種相關(guān)性的這一問題也引起了爭議,。TIA是常見的缺血性腦血管病之一,，2009年美國心臟協(xié)會（American Heart Association，AHA）和美國卒中協(xié)會（American Stroke Association,，ASA）提出的TIA定義是指腦,、脊髓、視網(wǎng)膜局灶性缺血所導(dǎo)致的,、未伴發(fā)急性腦梗死的短暫性神經(jīng)功能障礙,。TIA的發(fā)生具有突發(fā)性、短暫性及可逆性,，多數(shù)患者到醫(yī)院就診時臨床癥狀基本消失,，因此臨床診斷上需要結(jié)合患者病史進行。SWS與TIA的主要區(qū)別要點見表1,。 在輔助檢查方面,，CT腦灌注成像能很好地提示血流動力學(xué)情況，并能對TIA病情嚴重程度做出準確判斷,；MR DWI技術(shù)是利用水分子在不同組織間彌散差異性觀察組織結(jié)構(gòu)及異常組織,。有研究表明，與CT檢查比較,，腦橋預(yù)警綜合征檢查在TIA的陽性率、發(fā)現(xiàn)缺血灶數(shù)目和病灶直徑均更佳準確,，且敏感度及特異度更佳,，認為MR DWI技術(shù)在TIA患者病變部位、確定缺血范圍方面更具優(yōu)勢,。相比于TIA,，目前國內(nèi)外文獻中所報道的符合SWS診斷的患者，入院后行MR DWI檢查,，均發(fā)現(xiàn)有新發(fā)的梗死灶形成,。 病因及發(fā)病機制 SWS的病理生理機制復(fù)雜，目前尚未完全闡明,，由于其為刻板,、反復(fù)、逐漸加重的局灶性神經(jīng)系統(tǒng)缺損而導(dǎo)致的梗死,，提示SWS是內(nèi)在的“血栓”性疾病,，而不是隱匿性栓塞。常見的假設(shè)包括小血管單一動脈病變,、小血管穿通動脈區(qū)域中的血流動力學(xué)改變,。此外，還有文獻提出分子水平的異常,，如病灶周圍代謝改變所致的間歇性去極化影響鄰近運動通路也可能在該病中發(fā)揮重要作用,。 2.1 小血管單一穿通動脈病變 據(jù)報道,，81.3%的內(nèi)囊預(yù)警綜合征患者所形成的梗死灶為腔隙性腦梗死，表明SWS可能由小血管單一穿通動脈病變所導(dǎo)致,。Fisher等（1965）在11例內(nèi)囊區(qū)梗死患者的尸檢中,，發(fā)現(xiàn)2例大腦中動脈上壁、后壁動脈粥樣斑塊堵塞深穿支開口（豆紋動脈近端開口處）而形成腔隙性腦梗死的病例,。Camps-Renom等進行了一項有關(guān)內(nèi)囊預(yù)警綜合征的臨床特點和預(yù)后的多中心研究,，研究發(fā)現(xiàn)高血壓病是與內(nèi)囊預(yù)警綜合征相關(guān)的最常見腦血管病的危險因素，長期高血壓所引起的顱內(nèi)小動脈透明樣變性或微動脈粥樣硬化是血管的主要病理改變,，進一步導(dǎo)致了穿通動脈血管高度狹窄,。報道的42例內(nèi)囊預(yù)警綜合征患者中，有31例患者的病因為穿支動脈病變,。這些研究均表明小血管單一穿通動脈病變很可能在SWS的發(fā)病機制中起到了一定的作用,。 2.2 血流動力學(xué)改變 SWS患者的發(fā)作形式頻繁刻板，有學(xué)者提出血流動力學(xué)改變這一腦血管病發(fā)生的重要病因可能也是SWS的主要發(fā)病機制,。Schwarz等（2002）在一項關(guān)于體位對腦卒中患者顱內(nèi)壓及腦灌注影響的研究中建議,，應(yīng)單獨建立腦卒中患者的最佳身體位置，而不是常規(guī)護理（患者靠背抬高）,。Muengtaweepongsa等發(fā)現(xiàn),，一些患者在頭部位置改變（頭抬高）后癥狀加重，提示血流動力學(xué)衰竭機制可能在導(dǎo)致SWS發(fā)病中起一定作用,。Lalive等（2003）報道了6例內(nèi)囊預(yù)警綜合征病例,，這些患者均伴有間歇性血壓降低，且與臨床癥狀惡化相一致,，接受全劑量靜脈肝素治療仍未能阻止病情的惡化,。其中4例進展為腔隙性腦梗死、1例經(jīng)平臥后癥狀改善,、1例接受血管升壓素治療使其血壓值保持穩(wěn)定后神經(jīng)癥狀完全恢復(fù),。表明血流動力學(xué)改變可能是導(dǎo)致SWS發(fā)病的又一病理生理機制，并且提示適當升高血壓對SWS治療的可行性,。 2.3 顯微鏡下多血管炎 Tang等報道的內(nèi)囊預(yù)警綜合征患者中,，免疫學(xué)檢查顯示血清抗核抗體效價升高、類風濕因子陽性,、紅細胞沉降率增快,、核周型抗中性粒細胞胞質(zhì)抗體（p-mllineutrophil cytoplasmic antibodies，p-ANCA）陽性,；頭顱MRI檢查顯示雙側(cè)基底節(jié)區(qū)新發(fā)梗死灶,。急性雙側(cè)基底節(jié)區(qū)梗死通常提示存在高血壓以外的病因，尤其是血管炎,。為此,，研究者做了進一步的臨床及實驗室檢查加以鑒別：補體水平正常,、冷球蛋白缺乏、ANCA的存在,，排除了冷小葉性血管炎和過敏性紫癜,；皮膚活檢中沒有嗜酸性粒細胞，排除了Churg-Strauss綜合征,。雖然中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害常受累于韋格納肉芽腫,，但大多數(shù)韋格納肉芽腫患者含有細胞質(zhì)ANCA（c-ANCA）而不是p-ANCA，且周圍神經(jīng)病變和紫癜在韋格納肉芽腫中的發(fā)生率低于顯微鏡下多血管炎,。因此研究者得出結(jié)論,，該內(nèi)囊預(yù)警綜合征患者的發(fā)病機制為顯微鏡下多血管炎。 2.4 分子水平的異常 Staaf等提出,，在內(nèi)囊預(yù)警綜合征患者中,，病變局限于丘腦或蒼白球內(nèi)側(cè)，并且未觀察到經(jīng)典運動通路的延伸,。就此引發(fā)了SWS發(fā)病機制的又一問題：首先,，由于內(nèi)囊預(yù)警綜合征癥狀的明顯聚集（與通常在大血管動脈-動脈栓塞中發(fā)現(xiàn)的更廣泛分離的臨床事件不同），單個穿透動脈內(nèi)的重復(fù)微栓塞的形成似乎不太可能,；其次,，在穿透動脈血流動力學(xué)基礎(chǔ)上的間歇性低灌注也很難解釋這種沒有進一步癥狀的特征性反復(fù)發(fā)作；最后,，研究者認為最大的可能是因分子水平的異常,，如病灶周圍代謝改變所致的間歇性去極化影響鄰近運動通路，即間歇性梗死周圍去極化所引起的,。在他們的實驗?zāi)Ｐ椭校B續(xù)DWI檢查已證明在腦卒中發(fā)作后的初始階段,，缺血區(qū)域?qū)簳r或永久擴大,。MR DWI、MRI波譜和電生理監(jiān)測同時進行的研究表明,，這種缺血病變體積的變化是由自發(fā)的播散蛋白導(dǎo)致的代謝紊亂（如乳酸升高和N-乙酰天冬氨酸減少）所造成的,，間歇性梗死周圍去極化這一假設(shè)在涉及皮質(zhì)缺血以及涉及皮質(zhì)下灰質(zhì)結(jié)構(gòu)的缺血性病變中也得到了充分的證實。然而,，小規(guī)模人群腦卒中擴散指標變化的模式還未得到證實,，進一步重復(fù)MR DWI檢查研究將有助于探討間歇性梗死周圍去極化對缺血性腦卒中尤其是內(nèi)囊預(yù)警綜合征的臨床特征，這一理論也有助于解釋為什么抗血栓療法對內(nèi)囊預(yù)警綜合征的療效不十分顯著,。 2.5 其他 除上述病理生理機制外,，目前的報道也提出其他可能的假設(shè)，包括血管痙攣,、心源性或動脈-動脈栓塞等,。此外,，尚有個別大腦中動脈狹窄、靜脈竇血栓形成以及自發(fā)性大腦中動脈夾層等導(dǎo)致SWS的病例報告,。 治療及預(yù)后 目前報道的關(guān)于SWS的治療方案：包括抗凝,、抗血小板（包括單抗和雙抗）、升壓治療,、溶栓治療及介入治療等,，以上治療方案可單用或聯(lián)用。但不同治療方案對SWS的治療效果尚無定論,，臨床上最重要的治療目標是在癥狀波動期間預(yù)防梗死的形成,。由于SWS是TIA的一種特殊類型，因此一些針對于TIA的傳統(tǒng)治療方法被認為對SWS有一定療效,，且越早治療,，越能夠達到預(yù)防的目的。據(jù)報道,，阿司匹林和氯吡格雷負荷劑量組合對4例內(nèi)囊預(yù)警綜合征患者治療有效,，肝素抗凝治療也已被應(yīng)用。此外,，SWS發(fā)病可能與血流動力學(xué)改變,、血壓變化有關(guān)，故壓力療法（主要是去甲腎上腺素）已被建議作為治療的選擇,。有學(xué)者提出,，內(nèi)囊預(yù)警綜合征患者血清S100B蛋白水平與病情的嚴重度及預(yù)后相關(guān)，阿托伐他汀鈣可以降低內(nèi)囊預(yù)警綜合征患者血清S100B蛋白水平,，即抑制內(nèi)囊預(yù)警綜合征的炎癥反應(yīng),，阿托伐他汀還具有其他方面的腦保護作用，如增強纖溶活性,、抑制血小板聚集反應(yīng),、抗氧化和減少泡沫細胞形成等，對SWS的治療可能有一定療效,。 關(guān)于SWS治療的文獻報道中,，爭議最大的當數(shù)rt-PA靜脈溶栓治療。Muengtaweepongsa等報道2例接受rt-PA靜脈溶栓的SWS患者,，但均告治療失?。籘assi等（2013）報道的18例SWS患者中,，有9例患者接受了rt-PA治療,，癥狀均未得到明顯緩解。另外幾項報告描述了8例內(nèi)囊預(yù)警綜合征患者行rt-PA治療的結(jié)果,，6例患者的癥狀得到緩解,，其中1例在17d內(nèi)接受了3次治療后癥狀完全緩解,，表明rt-PA靜脈溶栓對SWS的療效雖不像其他腦卒中亞型顯著，但對患者是相對安全的,。也有許多相對成功的案例報道,，Vivanco-Hidalgo等（2008）報道了4例接受rt-PA溶栓治療的內(nèi)囊預(yù)警綜合征患者，溶栓后3例完全恢復(fù),，隨訪期間也沒有新的發(fā)作,，MRDWI未顯示新發(fā)梗死灶。歐洲合作急性卒中研究（ECASS）的子研究表明,，SWS患者可從rt-PA治療中受益,。González Hemández等（2014）進行了一項關(guān)于rt-PA靜脈溶栓治療SWS的研究，rt-PA靜脈溶栓治療是目前唯一一種符合既定納入標準,，并且無治療禁忌證的用于缺血性腦卒中發(fā)作后4.5h內(nèi)的治療方法,，rt-PA靜脈溶栓治療對缺血性腦卒中的所有病因亞型包括腔隙性腦梗死均有良好的療效。這些研究表明,，rt-PA靜脈溶栓可能是目前治療SWS最為有效的一種手段,。但rt-PA靜脈溶栓治療對SWS是否有顯著療效，目前國內(nèi)外尚無定論,，仍需要更大樣本的臨床研究加以證明,。 小結(jié) SWS是TIA的一種特殊類型，其病理生理機制復(fù)雜,，癥狀刻板,、反復(fù)、逐漸加重,，進展為永久性腦梗死的概率很高,、預(yù)后較差。目前報道的治療方法主要包括抗凝,、抗血小板,、大劑量他汀類、尤瑞克林,、升壓、溶栓以及介入治療等,。此外,，根據(jù)文獻報道顯微鏡下多血管炎也可能是導(dǎo)致SWS發(fā)病的又一重要機制，表明SWS很可能是血管炎性疾病的一種類型,，從而進一步引發(fā)了關(guān)于激素,、人免疫球蛋白以及其他免疫制劑等在治療SWS方面可能性的疑問?？傊?，SWS病因復(fù)雜,、進展成永久性梗死概率較高、預(yù)后差,，仍需要大量的臨床研究加以明確病因,，靜脈溶栓是否適合仍需要探討。
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