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ASCO19上的那些實(shí)體瘤CAR-T

 八卦小和尚 2021-02-19

實(shí)體瘤的治療一直是CAR-T開發(fā)中的一個(gè)難題,,而在本次ASCO會(huì)議上有兩項(xiàng)關(guān)于CAR-T治療實(shí)體瘤的初步性的數(shù)據(jù),,都顯示了令人振奮的結(jié)果,。

首先是靶向Mesothelin(間皮素)的CAR-T,,聯(lián)合anti-PD-1治療在16名先前重度治療的胸膜間皮瘤患者中獲得了1例CR,。該研究的PI來自MSKCC的Prasad Adusumilli, MD提到:這項(xiàng)結(jié)果強(qiáng)烈支持CAR-T聯(lián)合PD-1阻斷策略來聯(lián)合治療實(shí)體瘤,也就是說可以將"冷"腫瘤轉(zhuǎn)化為"熱"腫瘤并一直保持,。而在另一項(xiàng)研究中,,靶向Claudin 18.2的CAR-T治療12名胃癌及胰腺癌患者后有3例獲得PR,另有5人獲得SD,。

目前CAR-T獲得的成功主要還是在血液腫瘤領(lǐng)域,,兩個(gè)已經(jīng)獲批的產(chǎn)品都是靶向和B細(xì)胞發(fā)育相關(guān)的VD19,適應(yīng)癥都在白血病和淋巴瘤,。目前腫瘤領(lǐng)域的成功轉(zhuǎn)化面臨一系列挑戰(zhàn),,其中有一點(diǎn)就是需要鑒定出合適的靶點(diǎn)。

下面就簡(jiǎn)單介紹這兩項(xiàng)研究結(jié)果,,首先是靶向Mesothelin的CAR-T聯(lián)合anti-PD-1治療胸膜腫瘤的安全性和初步療效的數(shù)據(jù):

胸膜腫瘤:美國(guó)每年新發(fā)15萬例,,屬于胸腔腫瘤,包括原發(fā)性的惡性胸膜間皮瘤和胸膜轉(zhuǎn)移到肺或乳腺的腫瘤,。

惡性胸腔間皮瘤是一類侵襲性很強(qiáng)的實(shí)體瘤而上次獲批則是在2003年:培美曲塞聯(lián)合順鉑相比順鉑可以顯著延長(zhǎng)OS:12.1 mo vs 9.3 mo,,因此有著遠(yuǎn)未被滿足的臨床需求。雖然目前NCCN根據(jù)一些早期的單臂結(jié)果推薦anti-PD-1/PD-L1用于胸腔間皮瘤的2線治療,,但該類腫瘤本身本身屬于低TMB和低PD-L1表達(dá)。

Mesothelin(間皮素)作為實(shí)體瘤靶抗原的合理性:間皮素作為一種細(xì)胞表面抗原,,在大多數(shù)實(shí)體瘤中都有表達(dá)(數(shù)值范圍可見圖中圖),。

而 Adusumilli團(tuán)隊(duì)之前的研究也顯示:間皮瘤、肺腺癌,、TNBC和食管癌等腫瘤中,,Mesothelin表達(dá)陽性的比例在36%-90%,而且這種表達(dá)與侵襲性有關(guān)聯(lián),。

而在14年該團(tuán)隊(duì)用動(dòng)物模型表明,,胸腔內(nèi)注射相比靜脈注射更能增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞的有效性和持久性:

為了降低免疫原性特意采用了全人源的靶向Mesothelin的CAR,,制備了靶向Mesothelin的CAR-T細(xì)胞—用CD28作為共刺激結(jié)構(gòu)域并且引入了icaspase9這樣的自殺開關(guān),和臨床前研究的給藥途徑一樣采用胸腔內(nèi)注射,,開展登記號(hào)NCT02414269的1期臨床研究,,入組了27例患者,所有的患者中都檢測(cè)到CAR的成功轉(zhuǎn)導(dǎo),,而且不管是CD4+還是CD8+ T細(xì)胞中CAR都成功轉(zhuǎn)入,。需要指出的是,上文提及,,Mesothelin CAR-T的有效性依賴于早期CD4+ T細(xì)胞的激活,,并與瘤內(nèi)高比例的CD4+/CD8+ T的比例及依賴于CD28的CD4+ T細(xì)胞毒作用相關(guān),在這里,,大多數(shù)患者轉(zhuǎn)入了CAR的T細(xì)胞中都是CD4+ T 細(xì)胞多于CD8+ T細(xì)胞,。

37%的患者先前接受過≥3輪治療;所有患者均接受單一劑量的CAR-T細(xì)胞的胸腔內(nèi)注射:按照3X10^5-7X10^7 cells/kg的劑量分成9個(gè)隊(duì)列,,其中隊(duì)列1和2劑量相同,,但隊(duì)列1無環(huán)磷酰胺預(yù)處理,而隊(duì)列2-9則用環(huán)磷酰胺預(yù)處理并進(jìn)行CAR-T細(xì)胞的劑量遞增,。

NCCN指南已經(jīng)將免疫檢查點(diǎn)阻斷推薦為二線治療,,而在臨床前研究中在Mesothelin CAR-T基礎(chǔ)用連續(xù)的PD-1阻斷可恢復(fù)CAR-T細(xì)胞的療效,同時(shí)也可以有效延長(zhǎng)小數(shù)的生存,。 所以在這項(xiàng)研究中,,27名患者中有22人接受而PD-1阻斷治療。

安全性方面:>2級(jí)的AE中沒有1例與CAR-T相關(guān),,即沒有≥3級(jí)的神經(jīng)毒性,、CRS和on-target off-tumor的毒性。而在接受anti-PD-1治療后:有2人發(fā)展成呼吸困難(2級(jí)和3級(jí)),;1人接受2次劑量的IL-6阻斷和激素治療,;另有1人接受短期的激素治療(3次劑量)后繼續(xù)anti-PD1治療。

這是各位患者的緩解情況:

下面左圖給出了全部患者的緩解情況,,右圖中給出了接受環(huán)磷酰胺預(yù)處理和至少3次anti-PD-1抗體的間皮瘤患者在至少隨訪了3mo后的16名患者中,,10人獲得換緩解,ORR63%,,另有2例SD,。

這里給出了上皮樣間皮瘤患者的生存情況比較,右上角表格回顧了先前的兩個(gè)研究中的結(jié)果,,mOS 20.1-23.4mo,,而在本研究中:1)所有的23名上皮樣間皮瘤患者中位OS還未到達(dá)隨訪8.3mo后的6mo和12mo的OS分別90.3%和74.1%;2)接受了anti-PD-1治療的上皮樣間皮瘤亞組隨訪11.8mo后的6mo和12mo的OS分別100%和80.2% 

下面是MSLN CAR-T + anti-PD-1聯(lián)合治療的病例

這是CAR-T細(xì)胞在外周血中的持久性:不僅在從第2天到第42周在外周血和胸水中都能檢測(cè)到CAR-T細(xì)胞,還能檢測(cè)到血清中SMRP(可溶的間皮素相關(guān)肽段)的下降,。

這是小結(jié)

第二個(gè)就是CARsgen的Claudin18.2 CAR-T后線治療胃癌和胰腺癌的研究,,上周在報(bào)道的推送中也有提及,鏈接:圖解ASCO19 day5,。

Claudins是上皮及內(nèi)皮細(xì)胞表面的緊密連接的主要結(jié)構(gòu)組分,。Claudin18.2限制在分化的胃黏膜上皮細(xì)胞上,而在胃干細(xì)胞區(qū)缺失,;另外Claudin18.2在一系列上皮腫瘤中都檢測(cè)到表達(dá),。

臨床前研究證明CLDN 18.2 CAR-T在種植了胃癌細(xì)胞株和PDX的小鼠中的抗腫瘤活性,另外相關(guān)詳細(xì)數(shù)據(jù)也可以參考去年的推送:科濟(jì)生物展示CAR-Claudin18.2-T數(shù)據(jù)及最新文獻(xiàn),。

研究目的:主要終點(diǎn)是安全性,、可耐受性和PK,次要終點(diǎn)是ORR,、TTP,、DCR、PFS和OS,。

主要入組標(biāo)準(zhǔn):活檢ClaudIn18.2陽性,、胃癌患者未被2線化療治愈或無法接受2線化療、胰腺癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)或者不適合手術(shù)的患者中無法被其他標(biāo)準(zhǔn)療法治愈或無法接受其他標(biāo)準(zhǔn)療法,。

這是研究設(shè)計(jì):1)CAR-T輸注前2-3周分離T細(xì)胞制備CAR-T,,前3-6天進(jìn)行清除淋巴細(xì)胞的預(yù)處理;2)CAR-T細(xì)胞按照不同計(jì)量分1-4次輸注,;3)治療開始后前6個(gè)月每4周進(jìn)行1次評(píng)估,,在第7-12個(gè)月和第13-24個(gè)月分別每3個(gè)月和每6個(gè)月進(jìn)行1次評(píng)估。

患者基線,,7例胃癌和5例胰腺癌

CAR-T細(xì)胞的特征分析:所有患者中都觀察到CAR-CLDN18.2的成功轉(zhuǎn)導(dǎo)——T細(xì)胞中CAR-CLDN18.2表達(dá)的陽性率基本在50%以上,,并且在體外檢測(cè)并確認(rèn)了細(xì)胞裂解活性。

這是各個(gè)患者的腫瘤組織中CLDN18.2表達(dá)的IHC染色情況:

所有患者均經(jīng)歷了至少1次≥3級(jí)TRAE,,包括所有12例患者均經(jīng)歷了≥3級(jí)治療相關(guān)的血液毒性(應(yīng)是預(yù)處理引起),;沒有≥3級(jí)以上的CRS(1級(jí)和2級(jí)各66.7%和25%);也沒有報(bào)道有神經(jīng)毒性,。

2例患者經(jīng)歷on-target off-tumor毒性:胃出血和胃黏膜損傷,,都與CAR-T治療相關(guān),但最終都得以恢復(fù),。沒有報(bào)道有治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件發(fā)生,。

這是療效結(jié)果,12人中有9人觀察到腫瘤縮?。?)DCR 75%,包括1例CR、3例PR和5例SD,;2)ORR 33.3%,;3)mPFS和mOS分別136d和242d。再分適應(yīng)癥看,,胃癌患者7例,,ORR 43%(3/7),而胰腺癌患者5例,,ORR 20%,,這個(gè)角度看未來開發(fā)可能側(cè)重胃癌。

病例分析:多個(gè)病灶在治療后都觀察到縮小或消失,。

CAR-CLDN18.2 T細(xì)胞的持久性和擴(kuò)張:

  • 達(dá)到峰值時(shí)間中位值10d,,范圍3-14d

  • 在第1、2,、3次輸注后CAR-CLDN18.2 T細(xì)胞的最長(zhǎng)生存時(shí)間是57d,、46d和41d

多例患者中觀察到數(shù)倍的細(xì)胞因子升高:有些患者在接受后幾次CAR-T輸注后細(xì)胞因子比首次要高出數(shù)倍

總結(jié):略

新聞鏈接

https://www./meetingcoverage/asco/80318

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