磺脲類降糖藥自50年代問世以來,，臨床應(yīng)用已經(jīng)歷了近半個(gè)世紀(jì)。迄今為止已積累了大量文獻(xiàn)數(shù)據(jù),。由于磺脲類藥物是針對(duì)2型糖尿病的基本致病環(huán)節(jié)——胰島素分泌缺陷,，因此，無論其單藥治療或與其他口服降糖藥或胰島素聯(lián)合治療,，均被臨床廣泛應(yīng)用,。國際糖尿病聯(lián)盟(IDF)、美國糖尿病學(xué)會(huì)(ADA)以及英國國立臨床規(guī)范研究所(NICE)均推薦,，將磺脲類藥物作為大多數(shù)2型糖尿病患者的一線用藥,。
- 2型糖尿病的并發(fā)癥
- 強(qiáng)化血糖控制的益處
- 磺脲類藥物對(duì)心血管的影響
- 不同磺脲類藥物對(duì)心血管保護(hù)作用
- 總結(jié)
2型糖尿病的并發(fā)癥
糖尿病能引起嚴(yán)重的并發(fā)癥，其中最為嚴(yán)重的是心血管并發(fā)癥,，約80%的糖尿病人死于心血管并發(fā)癥
[1],。雖然糖尿病是一種葡萄糖-胰島素代謝紊亂的疾病，但是它主要的病理生理過程卻發(fā)生在血管,，它的主要臨床表現(xiàn)也是心血管疾病,。沒有心血管疾病的糖尿病患者的長期預(yù)后和有心肌梗塞史的非糖尿病患者具有相同的危險(xiǎn)
[2] (圖一) 。和正常血糖的人相比,，糖尿病患者發(fā)生缺血性心臟病,、心肌梗塞、心力衰竭,、周圍血管疾病和腦血管疾病的機(jī)會(huì)至少增加2-4倍,。此外，和正常血糖的人相比,，糖尿病人群中的心血管疾病在診斷時(shí)往往也比較嚴(yán)重,，常表現(xiàn)為嚴(yán)重的動(dòng)脈粥樣硬化，他們的左心衰竭和殘疾的發(fā)生率增高,。
[3]
在許多國家壯年人群中,，糖尿病也是最常見的致盲原因，此外,，糖尿病還是最常見慢性腎功能不全和透析的原因,，它也是最常見的非血栓型下肢截肢的原因。目前,，用在糖尿病上的健康支出已經(jīng)很高且還在不斷升高,。在美國,，約15%的健康支出為糖尿病。而在英國約10%的健康支出為糖尿病,。這些支出的80%用于糖尿病的遠(yuǎn)期并發(fā)癥,，而糖尿病本身的治療支出僅占全部支出中很小的一部分。因此,，有效預(yù)防糖尿病的并發(fā)癥將是2型糖尿病任重而道遠(yuǎn)的任務(wù),。
強(qiáng)化血糖控制的益處
大量的臨床研究證實(shí)，早期強(qiáng)化血糖控制可減少心血管事件并發(fā)癥,。著名的UKPDS研究也證實(shí)了強(qiáng)化控制血糖的重要意義,。HbA1c每降低1%，可使心肌梗死危險(xiǎn)降低16%,，微血管疾病降低25%,，其他糖尿病相關(guān)事件危險(xiǎn)降低12%，,。UKPDS研究表明,，良好的血糖控制能提供2型糖尿病患者心血管保護(hù)。
歷時(shí)7.8年的Steno2研究也同樣表明：在強(qiáng)化干預(yù)組心血管疾病和微血管事件發(fā)生的危險(xiǎn)性下降了53%,。其中格列齊特作為強(qiáng)化治療組推薦使用的磺脲類藥物
[4 磺脲類藥物對(duì)心血管的影響
1970年發(fā)表的《全美糖尿病研究大學(xué)協(xié)作組研究》（University Group Diabetes Program,，UGDP）引起了醫(yī)學(xué)界對(duì)磺脲類藥物和心血管疾病之間關(guān)系的注意。UGDP的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),，接受甲苯磺丁脲治療的糖尿病患者,，心血管疾病的死亡率增加了2倍以上。隨后的研究發(fā)現(xiàn),，β細(xì)胞（SUR1）和心肌細(xì)胞（SUR2A）表面都有磺脲類受體（SUR）分布,，這個(gè)受體是ATP依賴性鉀通道的組成部分?；请孱愃幬锖托呐KSUR2A的結(jié)合可以引起潛在的生理反應(yīng),，可能和甲苯磺丁脲引起的心血管疾病死亡率增加有關(guān)。心臟和血管平滑肌細(xì)胞都表達(dá)KATP通道相關(guān)的SUR,。這些受體在心肌缺血預(yù)適應(yīng)中發(fā)揮重要作用,，能夠保護(hù)缺血時(shí)間過長導(dǎo)致的心肌損傷。從理論上講,，磺脲類藥物和心肌細(xì)胞上的KATP通道結(jié)合,，可以干擾心肌細(xì)胞缺血預(yù)適應(yīng)的反應(yīng)，增加心肌梗塞的可能性和嚴(yán)重程度,。但是,，各種磺脲類藥物具有不同的受體結(jié)合能力，和其他磺脲類藥物相比，第二代磺脲類藥物能夠更好地選擇性地和β細(xì)胞表面KATP通道相關(guān)的SUR結(jié)合,。著名的UKPDS并未發(fā)現(xiàn)磺脲類藥物對(duì)心血管疾病有不良影響,，相反，對(duì)心血管疾病略有改善,。近年來發(fā)表的ADOPT研究也表明磺脲類藥物對(duì)心血管疾病改變略好于用其他藥物,，包括二甲雙胍。
不同磺脲類藥物對(duì)心血管保護(hù)作用
不同的抗糖尿病藥物治療有不同的心血管保護(hù)作用,。近來的臨床研究觀察到不同的磺脲類藥物的安全性和心血管保護(hù)作用差異明顯，并且注意到新一代的磺脲類藥物心血管保護(hù)作用較好,。
歐洲GUIDE雙盲研究[5]共入選855例2型糖尿病患者,，比較每日口服1次格列齊特（達(dá)美康）緩釋片與格列美脲的療效和安全性。結(jié)果顯示,，雖然兩組HbA1c下降程度近似,，格列齊特緩釋片組由8.4％降至7.2％，格列美脲組由8.2％降至7.2％,，但兩組低血糖(血糖水平<3 mmol/L)發(fā)生率顯著不同(P=0.003),，格列齊特緩釋片組為3.7％，而格列美脲組為8.9％,。之所以出現(xiàn)這種差異,，是因?yàn)楦窳旋R特緩釋片藥代動(dòng)力學(xué)平穩(wěn)。 丹麥學(xué)者Johnson等進(jìn)行了以人群為基礎(chǔ)的病例對(duì)照和隨訪研究[6],，對(duì)使用新,、舊磺脲類藥物或其他降糖藥物與治療風(fēng)險(xiǎn)及心肌梗死病死率(CFR)之間的關(guān)系進(jìn)行了分析。結(jié)果顯示,，使用傳統(tǒng)磺脲類藥物（格列本脲,、格列吡嗪、甲苯磺丁脲）的患者發(fā)生心肌梗死的危險(xiǎn)(糾正后OR＝2.07)高于使用新型磺脲類藥物（格列齊特或格列美脲）的患者(糾正后OR＝1.36) （圖三）,，這提示新型磺脲類藥物(相對(duì)與傳統(tǒng)磺脲類藥物)可能與發(fā)生心梗危險(xiǎn)降低相關(guān),。隨訪30天計(jì)算的死亡率發(fā)現(xiàn)使用格列齊特緩釋片者最低（9.5%，糾正后OR=0.30）(圖四),。由于格列奇特緩釋片組病例數(shù)少,，沒有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但反映出較強(qiáng)的趨勢,。
（圖三）
總結(jié)
總之,，新型磺脲類藥物（如格列齊特緩釋片）是一種安全有效、服用方便的口服降糖藥物,，既能強(qiáng)化血糖控制,，又能提供全面的心血管保護(hù)功能，臨床上可單藥應(yīng)用，也可用于聯(lián)合應(yīng)用,，在2型糖尿病的治療中具有廣泛的應(yīng)用前景,。
[1] Diabrtes and Cardiovascular Disease.London,UK:MEP;2004.
[2] N Engl J Med.1998;339:229-234.
[3] Am J Med.1996;101:4A17S-22S. Cirulation.1999;100:1134-1146
[4] N Engl J Med 2003; 348: 383-393
[5] G. Schemthaner, et al, and the GUIDE Study Group. Eur J Clin Invest. 2004; 34:535-542
[6] Am J Ther.2006;13(2):134-140.
