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2019年ASCO于2019年5月31在美國芝加哥盛大開幕，本次會議的主題為“Caring for Every Patient, Learning from Every Patient”,。免疫治療進(jìn)展依舊是ASCO的焦點話題,，6月2日下午的壁報討論專場上，來自密歇根大學(xué)Karmanos癌癥研究所的Shirish M. Gadgeel教授報道了KEYNOTE-189研究更新隨訪的結(jié)果,，這一延長隨訪的數(shù)據(jù)進(jìn)一步證實,，帕博利珠單抗聯(lián)合化療對比單純化療用于晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）一線治療，可以顯著延長一倍的OS,、PFS以及PFS2,，進(jìn)一步佐證了這帕博利珠單抗聯(lián)合化療方案一線治療非鱗NSCLC的安全性和有效性。 Shirish M. Gadgeel教授參與現(xiàn)場討論 免疫聯(lián)合化療組PFS,、OS數(shù)據(jù)再更新 圖1 KEYNOTE-189研究設(shè)計 在本次ASCO大會上,，KEYNOTE-189研究中更新了延長隨訪后的OS結(jié)果，并首次報道了PFS2的結(jié)果,。研究者分別收集了兩組患者一線進(jìn)展后的抗腫瘤治療方案和療效數(shù)據(jù),，PFS2定義為隨機(jī)至開始二線治療后進(jìn)展或死亡的時間,。 圖2 PFS2終點指標(biāo)示意 本次分析的截止日期為2018年9月21日，中位隨訪時間為18.7個月后,，帕博利珠單抗聯(lián)合化療組仍觀察到持續(xù)的OS（兩組的mOS分別為 22.0 vs 10.7個月,，HR 0.56， 95%CI 0.45~0.70,；P<0.00001）和PFS獲益（兩組的mPFS分別為 9.0 vs 4.9個月,，HR 0.48， 95%CI 0.40~0.58,；P<0.00001）(圖3),。且無論患者的PD-L1 TPS分組，均觀察到帕博利珠單抗聯(lián)合化療組的PFS和OS獲益,。 圖3 ITT人群帕博利珠單抗聯(lián)合化療組和單純化療組PFS和OS 截至本次分析,，帕博利珠單抗聯(lián)合化療組和單純化療組分別有14.1%和3.4%的患者仍在接受研究藥物治療。在一線治療進(jìn)展后,，帕博利珠單抗聯(lián)合化療組和單純化療組分別有44.6%和59.2%患者后續(xù)至少接受了≥1線治療,，其中后續(xù)接受≥1線PD-1/L1單抗治療的患者分別為13.4%和53.9%（化療組交叉至研究組的患者占40.8%）。 表1 兩組患者的后續(xù)治療情況 PFS2首次露相,，“拖尾效應(yīng)”初顯 PFS2分析顯示,，在ITT人群中，帕博利珠單抗聯(lián)合化療組的PFS2顯著高于單純化療組（兩組的mPFS2分別為 17.0 vs 9.0個月,，HR 0.49,，95%CI 0.40~0.59；P<0.00001）,；無論患者的PD-L1 TPS分組（TPS ≥50%,、1~49%和<1%），均觀察到帕博利珠單抗聯(lián)合化療組的PFS2獲益,。值得注意的是,，在PD-L1≥50%和PD-L1<1%的患者中，兩組PFS2對比的HR值相似,，總結(jié)見圖4和表2,。 圖4 總體人群和不同PD-L1 TPS評分患者的PFS2 表2 ITT人群的OS、PFS,、ORR和PFS2分析 免疫聯(lián)合化療安全性可控 安全性分析顯示,，總體人群中，兩組患者任意級別和3~5度不良事件（AE）發(fā)生率相似,。進(jìn)一步分析免疫介導(dǎo)的AE和輸液反應(yīng),，帕博利珠單抗聯(lián)合化療組和單純化療組，任意級別AE發(fā)生率分別為26.4% vs 12.9%,；3~5度AE發(fā)生率分別為10.9% vs 4.5%,。 綜上所述,，KEYNOTE-189研究更新隨訪的數(shù)據(jù)顯示，無論患者的PD-L1表達(dá)評分以及單純化療組后續(xù)有54%的患者接受了≥1線免疫治療,，帕博利珠單抗聯(lián)合培美曲塞鉑類一線治療轉(zhuǎn)移性非鱗NSCLC,，顯示出持續(xù)且顯著的OS獲益。帕博利珠單抗聯(lián)合化療組對比單純化療組,，中位OS,、PFS和PFS2幾乎延長1倍。延長隨訪觀察到安全性和耐受性仍然可管理,。這一研究數(shù)據(jù)進(jìn)一步支持,，帕博利珠單抗聯(lián)合化療應(yīng)該推薦用于晚期非鱗NSCLC一線治療，無論患者的PD-L1表達(dá)水平,。 Kathryn Arbour教授現(xiàn)場點評 KEYNOTE-189研究既往報道結(jié)果回顧 背景 免疫檢查點抑制劑聯(lián)合化療有協(xié)同作用，細(xì)胞毒化療在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時暴露了細(xì)胞抗原,，PD-1/PD-L1抑制劑激活了腫瘤特異性T細(xì)胞免疫,，進(jìn)而引起更多持續(xù)性免疫應(yīng)答,。II期研究KEYNOTE-021隊列G初步證實了帕博利珠單抗聯(lián)合化療方案的療效，基于這一研究結(jié)果,，2017年5月,，美國FDA已經(jīng)加速獲批帕博利珠單抗聯(lián)合培美曲塞鉑類方案用于EGFR和ALK野生型的非鱗NSCLC，對于這部分患者是沒有限制PD-L1表達(dá)狀態(tài),，不需要檢測,。在此基礎(chǔ)上，進(jìn)一步進(jìn)行了III期KEYNOTE-189研究,，這是免疫檢查點抑制劑聯(lián)合化療用于晚期NSCLC一線治療的第一個III期研究,，研究結(jié)果首次在2018年AACR大會上報道，并同期在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志發(fā)表,。 方法 KEYNOTE-189研究入組了616例初治,，EGFR/ALK野生型非鱗NSCLC患者，2：1隨機(jī)分配接受帕博利珠單抗+培美曲塞鉑類（n=410）或安慰劑+培美曲塞鉑類化療（n=206）,，患者接受4個周期的化療后,，序貫帕博利珠單抗或安慰劑至多35個周期化療+培美曲塞維持治療?；熃M患者在進(jìn)展后允許交叉接受帕博利珠單抗單藥治療,。分層因素包括PD-L1狀態(tài)（TPS≥1% vs <1%）、鉑類藥物（順鉑vs.卡鉑）和吸煙狀態(tài)（從不 vs 吸煙或有吸煙史）,。主要研究終點為OS和PFS,。次要研究終點包括客觀緩解率（ORR）、療效持續(xù)時間（DOR）及安全性等,。 結(jié)果 截至2017年11月8日,，中位隨訪時間10.5個月時，ITT人群中共235例患者死亡,，帕博利珠單抗聯(lián)合化療組與單純化療組患者12個月的生存率分別為69.2%和49.4%,。帕博利珠單抗聯(lián)合化療組患者的中位生存時間尚未達(dá)到，單純化療組患者的中位OS為11.3月（HR =0.49,，95% CI 0.38~0.64; P <0.00001）,。根據(jù)PD-L1表達(dá)的TPS評分進(jìn)行分析，無論患者的TPS評分狀態(tài)（<1%,，1~49%,，≥50%），帕博利珠單抗聯(lián)合化療組的OS均顯著優(yōu)于單純化療組,。PFS分析顯示,，帕博利珠單抗聯(lián)合化療組和單純化療組患者的中位PFS分別為8.8 vs 4.9個月，HR=0.52（95%CI 0.43~0.64; P<0.001）,；兩組患者預(yù)計12個月的PFS率分別為34.1%和17.3%（圖5）,。 圖5 帕博利珠單抗聯(lián)合化療組與單純化療組的OS和PFS對比 結(jié)論 KEYNOTE-189研究證實,，帕博利珠單抗聯(lián)合化療對比單純化療用于晚期非鱗NSCLC一線治療可以顯著改善患者的OS和PFS，且無論患者的PD-L1 TPS評分,，此外這一聯(lián)合方案也顯示出可管理的安全性,。基于這一研究結(jié)果,，F(xiàn)DA全面獲批帕博利珠單抗聯(lián)合培美曲塞鉑類化療用于EGFR/ALK野生型非鱗NSCLC一線治療,。 KEYNOTE-189既往更新鏈接： 【2019 AACR】續(xù)寫2018 KEYNOTE-189發(fā)布熱點，腦轉(zhuǎn)移,、肝轉(zhuǎn)移患者將從一線免疫聯(lián)合治療中顯著獲益 參考文獻(xiàn) 1. KEYNOTE-189: Updated OS and progression after the next line of therapy (PFS2) with pembrolizumab (pembro) plus chemo with pemetrexed and platinum vs placebo plus chemo for metastatic nonsquamous NSCLC. 2019 ASCO, abs 9013. 2. Gandhi L, Rodriguez-Abreu D, Gadgeel S, Esteban E, Felip E, De Angelis F, et al. Pembrolizumab plus Chemotherapy in Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2018;378(22):2078-2092. |
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