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目前,，EGFR-TKI已經(jīng)成為EGFR敏感突變晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的標準治療方案，然而大多數(shù)患者在取得1年左右的無進展生存（PFS）后會出現(xiàn)疾病進展,。為了進一步改善PFS,，已經(jīng)在多個臨床研究中評估了第一代或第二代EGFR-TKI的聯(lián)合治療，如聯(lián)合化療或聯(lián)合抗血管生成治療,。近期NEJ026研究結果正式發(fā)表在《柳葉刀·腫瘤》（The Lancet Oncology）雜志,，該研究比較了厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗和厄洛替尼單藥一線治療EGFR敏感突變晚期非鱗NSCLC的療效和安全性。 對于EGFR敏感突變晚期NSCLC患者的一線治療,，在全球范圍內(nèi),，目前已經(jīng)出現(xiàn)了“三代同堂”的盛況：第一代EGFR-TKI（吉非替尼、厄洛替尼,、?？颂婺幔⒌诙鶨GFR-TKI（阿法替尼、達克替尼）和第三代EGFR-TKI（奧希替尼）,，在不同的國家中獲得一線治療的適應證,。為了延緩EGFR-TKI一線治療的耐藥時間，EGFR-TKI聯(lián)合治療的研究不斷出現(xiàn),，在2018年ASCO年會上,，NEJ009研究和NEJ026研究的結果公布。NEJ009研究結果發(fā)現(xiàn),，吉非替尼聯(lián)合含鉑雙藥優(yōu)于單藥吉非替尼,，延長了EGFR敏感突變晚期NSCLC患者的總生存期（OS）。NEJ026研究則顯示,，貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼優(yōu)于厄洛替尼單藥治療,，PFS得到明顯改善。EGFR-TKI聯(lián)合治療是EGFR敏感突變患者治療領域的一個重要進展,。 NEJ026研究介紹 NEJ026研究是一項隨機,、開放、多中心的Ⅲ期研究,，在日本69個研究中心進行。主要入組標準包括：患者年齡≥20歲,；患者經(jīng)組織學或細胞學確診為非鱗NSCLC,；EGFR突變陽性（EGFR exon19 del或EGFR exon 21 L858R突變）；ⅢB～Ⅳ期或復發(fā)轉移患者,；有至少1個可測量病灶,；ECOG PS評分≤2分；預計生存時間≥3個月,。研究排除了合并EGFR exon20 T790M突變和既往接受過化療的患者,。所有入組患者1∶1隨機分配接受厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗或厄洛替尼單藥治療。分層因素包括性別,、吸煙狀態(tài),、臨床分期（ⅢB期 vs Ⅳ期 vs 術后復發(fā)）和EGFR突變類型（EGFR exon19 del vs exon 21 L858R突變）。聯(lián)合治療組的患者接受厄洛替尼（150 mg,，qd）+貝伐珠單抗（15 mg/kg,，每21天1次），厄洛替尼組接受厄洛替尼（150 mg,，qd）,。研究主要終點為PFS，次要研究終點包括OS,、客觀緩解率（ORR）,、持續(xù)應答時間（DOR）、疾病控制率（DCR）、安全性和生活質(zhì)量,。 研究結果 2015年6月3日—2016年8月31日,，最終224例患者接受治療，兩組患者基線特征均衡,，EGFR突變類型和基線合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）轉移的患者比例,，兩組相似，均為32%,。 中位隨訪12.4個月后,，聯(lián)合治療組和厄洛替尼單藥組的mPFS分別為16.9個月和13.3個月（HR=0.605, 95%CI 0.417～0.877，P=0.016,；圖1）,。 圖1.意向治療人群的PFS分析（圖片來源于參考文獻1） 根據(jù)患者的基線特征，進行事后亞組分析,，提示在大多數(shù)亞組中,，聯(lián)合治療組的PFS顯著優(yōu)于厄洛替尼單藥組，但差異無顯著統(tǒng)計學意義（圖2）,。根據(jù)EGFR突變類型進行亞組分析,，在EGFR exon19 del突變患者中，兩組的PFS無顯著差異（圖3A）,。在L858R突變的患者中,，聯(lián)合治療組的PFS顯著優(yōu)于厄洛替尼單藥組，mPFS分別為17.4個月和13.7個月（HR=0.57, 95%CI 0.33～0.97,；圖3B）,。 圖2.各亞組PFS分析（圖片來源于參考文獻1） 圖3.EGFR突變狀態(tài)進行PFS分析（圖片來源于參考文獻1） ORR分析顯示，聯(lián)合治療組和厄洛替尼單藥組的ORR分別為72%和66%,，無顯著差異（P=0.31）,；兩組的DCR分別為95%和96%（P=0.52；表1）,。圖4顯示了基線具有可測量病灶患者中,，自基線開始的靶病灶的變化。聯(lián)合治療組的患者靶病灶體積縮小更明顯,，同時該組患者未觀察到腫瘤體積的增大,。 表1.獨立評審委員會評估的ORR（圖片來源于參考文獻1） 圖4.自基線開始靶病灶的變化（圖片來源于參考文獻1） 安全性分析：≥3級不良事件（AE）發(fā)生率，聯(lián)合治療組和單藥組分別為88%和46%,；聯(lián)合治療組最常見的3～4級不良事件為皮疹（21%）,，單藥組發(fā)生率也為21%。嚴重不良事件發(fā)生率：聯(lián)合組和單藥組分別為8%和4%,；最常見的嚴重不良事件為4度中性粒細胞減少（聯(lián)合組發(fā)生率2%）和4度肝功能異常（兩組發(fā)生率均為1%）,。兩組均未觀察到治療相關死亡,。聯(lián)合治療組對比單藥組，高血壓（46% vs 10%）,、蛋白尿（32% vs 5%）和非肺部出血（26% vs 3%）的發(fā)生率更高,，這些不良事件主要與貝伐珠單抗治療有關（表4）。僅在聯(lián)合治療組中觀察到間質(zhì)性肺疾病,，發(fā)生率為4%,。導致治療停藥的最常見不良事件為皮疹，聯(lián)合組和單藥組均為7%,。表4為自基線開始靶病灶的變化,。 表4.安全性分析（圖片來源于參考文獻1） 結論 NEJ026研究是第一項比較貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼對比單藥厄洛替尼治療EGFR敏感突變晚期非鱗NSCLC的Ⅲ期研究?？傮w而言,，該研究達到了主要研究終點，對比厄洛替尼單藥,，貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼可以顯著延長PFS,，這一結果提示，若聯(lián)合治療方案能夠取得較好的OS,，使患者有好的生活質(zhì)量,，貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼方案可以推薦作為EGFR敏感突變晚期非鱗NSCLC的一線標準治療。 Saito H,Fukuhara T,Furuya N,，et al.Erlotinib plus bevacizumab versus erlotinib alone in patients with EGFR-positive advanced non-squamous non-small-cell lung cancer (NEJ026):interim analysis of an open-label, randomised,multicentre,phase 3 trial[J/OL].Lancet Oncol,，2019. |
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