癌癥惡魔殺人不眨眼,，肺癌則是其中的頭號(hào)殺手。更令人悲傷的殘酷現(xiàn)實(shí)是,，大多數(shù)肺癌患者都是在晚期才確診,，盡管有新的療法不斷涌現(xiàn)，預(yù)后依然很差,。2019年5月,，日本學(xué)者發(fā)表在《Lancet Oncol》的一項(xiàng)開(kāi)放性、隨機(jī),、多中心,、3期試驗(yàn)的中期分析，調(diào)查了厄洛替尼+貝伐珠單抗vs厄洛替尼單藥能否給EGFR陽(yáng)性晚期非鱗狀非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）帶來(lái)更多生存獲益（NEJ026）,。

早在2004年,，相關(guān)關(guān)鍵研究就確定了EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKI）療法作為EGFR陽(yáng)性肺癌患者標(biāo)準(zhǔn)治療的地位。但直到2018年,，臨床上僅有三種EGFR TKI藥物一線可用：吉非替尼,、厄洛替尼和阿法替尼。盡管60～80%的EGFR陽(yáng)性腫瘤患者對(duì)這些藥物應(yīng)答,，但因獲得性治療抵抗,，無(wú)進(jìn)展生存期仍然差強(qiáng)人意（約1年）。治療1年后,，近一半的EGFR陽(yáng)性NSCLC患者會(huì)對(duì)一代或二代EGFR TKI單藥治療耐藥,。

為了改善無(wú)進(jìn)展生存期，多項(xiàng)臨床試驗(yàn)評(píng)估了第一代或第二代TKI聯(lián)合治療能否發(fā)揮更大效力,。JO25567 2期試驗(yàn)比較了厄洛替尼+貝伐珠單抗vs厄洛替尼單藥治療NSCLC患者,，試驗(yàn)表明,，厄洛替尼+貝伐珠單抗更有效，且毒性可管理,。研究者隨后進(jìn)行了3期試驗(yàn)NEJ026試驗(yàn),，進(jìn)一步驗(yàn)證JO25567研究的結(jié)果，這里報(bào)道預(yù)先計(jì)劃的中期分析結(jié)果,。

這項(xiàng)預(yù)先設(shè)定的隨機(jī),、開(kāi)放性、3期試驗(yàn)NEJ026的中期分析,，招募了日本69個(gè)中心的細(xì)胞學(xué)或組織學(xué)證實(shí)有EGFR基因組突變的IIIB~IV期或復(fù)發(fā)性非鱗狀NSCLC患者,。

患者的入組標(biāo)準(zhǔn)為：20歲及以上，東部腫瘤協(xié)作組體力狀態(tài)為2或以下,，既往未接受化療的晚期患者，實(shí)體腫瘤應(yīng)答評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)（1.1）確定1個(gè)或多個(gè)可測(cè)量病灶,。

按照1:1的比例將患者隨機(jī)分為2組：口服厄洛替尼150mg/d+每21天靜脈貝伐珠單抗15mg/kg,，或每日厄洛替尼150mg單藥治療。

通過(guò)最小化隨機(jī)分組,，并根據(jù)性別,、吸煙狀態(tài)、臨床分期和EGFR突變亞型進(jìn)行分層,。主要終點(diǎn)為無(wú)進(jìn)展生存期,。該研究正在進(jìn)行；該預(yù)先設(shè)定的中期分析數(shù)據(jù)截止日為2017年9月21日,。在改良意愿治療人群（納入了所有隨機(jī)分組并接受至少一次研究藥物和進(jìn)行了至少一次應(yīng)答評(píng)估的患者）中分析有效性,。對(duì)所有接受至少一次研究藥物的患者進(jìn)行安全性分析。

2015年6月3日~2016年8月31日,，228名患者隨機(jī)分配到厄洛替尼+貝伐珠單抗組（n=114）或貝伐珠單抗單藥組（n=114）,。每組有112名患者可評(píng)估有效性，聯(lián)合治療組有112人可評(píng)估安全性,，單藥治療組有114人可評(píng)估安全性,。

中位隨訪時(shí)間為12.4個(gè)月（IQR，7.0~15.7）,。中期分析時(shí),，聯(lián)合治療組和單藥治療組中位無(wú)進(jìn)展生存期分別為16.9（95% CI，14.2~21.0）和13.3（11.1~15.3）個(gè)月（風(fēng)險(xiǎn)比[HR],，0.605,；95% CI，0.417~0.877,；P=0.016）,。

聯(lián)合治療組和單藥治療組分別有98/112（88%）和53/114（46%）人發(fā)生3級(jí)或以上不良事件,。最常見(jiàn)的3~4級(jí)不良事件為皮疹（23/112（21%）vs 24/114（21%））。聯(lián)合治療和單藥治療組分別有9/112（8%）和5/114（4%）人發(fā)生嚴(yán)重不良事件,。最常見(jiàn)的嚴(yán)重不良事件為4級(jí)中性粒細(xì)胞減少癥（聯(lián)合治療組2/112（2%））和4級(jí)肝功能不全（聯(lián)合治療組1/112（1%）,，單藥治療組1/114（1%））。未發(fā)生治療相關(guān)死亡,。

該中期分析結(jié)果表明,，與厄洛替尼單藥相比，貝伐珠單抗+厄洛替尼可改善EGFR陽(yáng)性NSCLC患者的無(wú)進(jìn)展生存期,。將來(lái)需要更長(zhǎng)時(shí)間隨訪的研究,，以及更多總生存期和生活質(zhì)量數(shù)據(jù)，來(lái)進(jìn)一步評(píng)估該聯(lián)合治療在這一患者群體中的有效性,。

貝伐珠單抗與厄洛替尼同為靶向藥,，但針對(duì)不同的靶點(diǎn)，理論上二者聯(lián)手可帶來(lái)更多生存獲益,，不良事件也會(huì)增加,。生存獲益幾何，不良事件增加是否仍在可接受范圍內(nèi),，需要臨床研究來(lái)證實(shí),。

據(jù)研究者所知，這是比較貝伐珠單抗+厄洛替尼vs厄洛替尼單藥用于NSCLC患者有效性的首項(xiàng)多中心3期研究,。研究者預(yù)先計(jì)劃的中期分析顯示,，與厄洛替尼單藥組患者相比，厄洛替尼+貝伐珠單抗組患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期顯著改善,，且各類患者廣泛有效,。

與貝伐珠單抗相關(guān)的一些毒性，如高血壓,、蛋白尿和出血,，厄洛替尼+貝伐珠單抗組比厄洛替尼單藥組更常見(jiàn)，但這些毒性易于控制,。每個(gè)治療組中出現(xiàn)不良事件的患者比例在可接受范圍之內(nèi),，并且與JO25567 2期試驗(yàn)中觀察到的毒性水平一致。值得注意的是,，與厄洛替尼單藥組相比,，厄洛替尼+貝伐珠單抗組的非肺出血更常見(jiàn)。

因此,，對(duì)于EGFR陽(yáng)性晚期NSCLC患者,，厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗或是值得考慮的治療選擇。

（選題審校：張琪  編輯：王淳）

（本文由北京大學(xué)第三醫(yī)院藥劑科翟所迪教授及其團(tuán)隊(duì)選題并審校,，環(huán)球醫(yī)學(xué)資訊編輯完成,。）

參考資料：Lancet Oncol. 2019 May;20(5):625-635.

http://www.ncbi.nlm./pubmed/30975627