作者：徐小倩

表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）敏感突變?yōu)橥砥诜切〖?xì)胞肺癌（NSCLC）患者最常見的驅(qū)動(dòng)基因,，并占據(jù)了NSCLC患者突變類型的半壁江山,。EGFR敏感突變類型繁多，其中最常見的為EGFR 19,、21號(hào)外顯子19del,、L858R的缺失突變，占據(jù)了所有EGFR突變陽(yáng)性患者的90%,。兩者均可以作為EGFR-TKI靶向藥治療的療效預(yù)測(cè)因子,，從而更精準(zhǔn)地指導(dǎo)腫瘤的治療，為患者帶了一次又一次生存奇跡,。

對(duì)于EGFR突變陽(yáng)性NSCLC患者,，盡管第一、二,、三代EGFR-TKI靶向藥在無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）與總生存期（OS）方面都取得了長(zhǎng)足進(jìn)展,，但是一些棘手的問(wèn)題也隨之被發(fā)現(xiàn)。大多數(shù)接受EGFR-TKI治療的患者,，會(huì)在治療后一年左右耐藥,，無(wú)法繼續(xù)通過(guò)此藥很好地控制腫瘤。而且相比19del突變,，L858R的并發(fā)突變率明顯更高,，基因突變情況更加復(fù)雜,，EGFR-TKI對(duì)L858R突變患者的獲益有限。那么除了EGFR-TKI單藥治療之外,，是否還有更好的治療方式呢,？

在探索EGFR陽(yáng)性突變精準(zhǔn)治療的過(guò)程中，為了使EGFR-TKI療效百尺竿頭更進(jìn)一步,，逐漸開展了聯(lián)合用藥研究,，以期在靶向藥的基礎(chǔ)上有更長(zhǎng)的生存獲益。其中EGFR-TKI與抗血管生成藥物的聯(lián)合治療方案脫穎而出,，以貝伐珠單抗（阿瓦斯汀,，Avastin，簡(jiǎn)稱A）聯(lián)合厄洛替尼（特羅凱,，Tarceva,，簡(jiǎn)稱T）為代表的療法也成為了近年來(lái)研究的焦點(diǎn)。

A+T聯(lián)合用藥的設(shè)計(jì)初衷即為,，A通過(guò)與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）靶向結(jié)合,，抑制腫瘤新生血管生成，恢復(fù)正常血管通路,，改善腫瘤免疫微環(huán)境,，與TKI靶向藥起到協(xié)同增效的作用，由此達(dá)到1+1＞2的療效,。醫(yī)護(hù)人員與患者均對(duì)該方案給予了厚望,，期待其能逆轉(zhuǎn)EGFR突變陽(yáng)性患者的治療現(xiàn)狀。

JO25567研究是首個(gè)用來(lái)評(píng)估厄洛替尼（T）＋貝伐珠單抗（A）的一線治療EGFR突變陽(yáng)性的晚期NSCLC患者的前瞻性隨機(jī)對(duì)照II期臨床研究,，該研究也是首次將A+T從基礎(chǔ)研究,、轉(zhuǎn)化性研究帶到臨床研究階段,由此吹響了A+T聯(lián)合治療的號(hào)角。

研究納入Ⅲb-Ⅳ期或復(fù)發(fā)的EGFR突變陽(yáng)性的,、未接受過(guò)化療的,、非鱗NSCLC的患者為研究對(duì)象,，分為兩組,，一組接受A（15 mg/kg靜脈注射,每3周1次）+T（150 mg,每日1次）聯(lián)合治療，收入患者75例,；另一組接受T（150 mg每日1次）單藥治療,，收入患者77例。研究的主要終點(diǎn)為無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）,，次要終點(diǎn)為總生存期（OS）,、安全性、生存質(zhì)量（QoL）等,。

研究結(jié)果表明,，A+T聯(lián)合治療組的PFS為16.0個(gè)月,，而T單藥治療組的PFS只有9.7個(gè)月。因此,，聯(lián)合用藥幫助患者更長(zhǎng)久的獲益,，延緩了靶向藥物的耐藥時(shí)間。

此外,，A+T聯(lián)合治療組的5年生存率為41%,，T單藥治療組的5年生存率是35%。這對(duì)于晚期肺癌患者來(lái)說(shuō),，是很大的提高,，也意味著聯(lián)合用藥可能讓更多的患者獲得5年的長(zhǎng)期生存。

JO25567研究實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)與總生存期數(shù)據(jù)

但ASCO 2018年會(huì)公布的OS數(shù)據(jù)卻并不如意,。A+T治療組的中位OS期為47.0個(gè)月,，T單藥組為47.4個(gè)月（HR=0.81, 95％CI:0.53-1.23, P= 0.3267），兩組之間的OS沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,。PFS的驚艷結(jié)果并沒(méi)有延續(xù)到OS結(jié)果上,，不禁讓人深思，各項(xiàng)臨床試驗(yàn)研究也踏上了OS探索之路,。雖然OS沒(méi)能達(dá)到預(yù)期,，但讓患者看到了PFS，5年總生存率的希望曙光,，A+T由此登上歷史舞臺(tái),。

ESMO 2019大會(huì)報(bào)道的ARTEMIS 研究（CTONG1509）再次證實(shí),，A+T方案可顯著改善EGFR驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性晚期NSCLC患者的PFS,。而且這是一項(xiàng)在中國(guó)展開的III期臨床研究，是真正屬于中國(guó)肺癌患者的數(shù)據(jù),，對(duì)國(guó)內(nèi)患者的治療具有重大參考意義,。

研究共納入311例晚期攜帶EGFR突變的NSCLC初治患者，按照1:1隨機(jī)分為A（15 mg/kg靜脈注射,每3周1次）+T（150 mg,每日1次）聯(lián)合治療組和T（150 mg,每日1次）單藥治療組,。研究主要終點(diǎn)是獨(dú)立評(píng)審的PFS,。次要終點(diǎn)是研究者評(píng)估的PFS、總生存期（OS）,、以及安全性等,。

研究結(jié)果顯示，PFS的獲益非常明顯,，A+T組中獨(dú)立評(píng)審的中位PFS達(dá)到18個(gè)月,，T組中位PFS是11.3個(gè)月（HR=0.55, P<0.001）。次要終點(diǎn)研究者評(píng)估的PFS在A+T組是18個(gè)月，T組是11.2個(gè)月（HR=0.57, P<0.001）,，兩次結(jié)果高度一致,。

ARTEMIS 主要終點(diǎn)獨(dú)立評(píng)審的PFS、次要終點(diǎn)研究者評(píng)估的PFS結(jié)果

同時(shí),，亞組分析顯示,，21L858R突變和腦轉(zhuǎn)移患者的PFS獲益更明顯。尤其是對(duì)于EGFR-TKI藥物不敏感的L858R突變患者,，獲得了19.5個(gè)月的PFS,，這是截至目前這類患者獲得的史上最長(zhǎng)PFS。

A+T憑借著治療優(yōu)勢(shì),，已在歐洲等多地獲得了適應(yīng)癥批準(zhǔn),，中國(guó)大陸的適應(yīng)癥也在審批中。ESMO,、CSCO等國(guó)內(nèi)外指南已經(jīng)將A+T作為EGFR驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性晚期NSCLC患者的一線治療推薦,，A+T聯(lián)合方案正在改變EGFR突變的NSCLC患者治療格局。

NEJ026是在II期研究試驗(yàn)JO25567基礎(chǔ)上進(jìn)行的一項(xiàng)III期前瞻性研究,，旨在比較貝伐單抗聯(lián)合厄洛替尼（A+T）與厄洛替尼單藥（T）治療EGFR突變陽(yáng)性患者的療效及安全性,。該研究的中期臨床試驗(yàn)結(jié)果已刊登在柳葉刀子刊《The Lancet Oncology》。

分別有112例,、114例患者接受A（15 mg/kg靜脈注射,每3周1次）+T（150 mg,每日1次）聯(lián)合治療和T（150 mg,每日1次）單藥治療,中期試驗(yàn)結(jié)果顯示,，A+T聯(lián)合治療組和T單藥組的中位PFS分別為16.9個(gè)月和13.3個(gè)月（HR=0.605, 95%CI: 0.417-0.877, P=0.016）。

NEJ026研究PFS結(jié)果

EGFR突變類型的亞組分析結(jié)果顯示,，在19 del突變患者中,，兩組的PFS無(wú)顯著差異。在L858R突變的患者中,，A+T聯(lián)合治療組的PFS顯著優(yōu)于T單藥組,，中位PFS分別為17.4個(gè)月和13.7個(gè)月（HR=0.57, 95%CI: 0.33-0.97）。

NEJ026研究的EGFR突變類型的亞組試驗(yàn)結(jié)果

上述研究結(jié)果顯示,，A+T治療效果要優(yōu)于T單藥治療,，PFS得到明顯改善，而且A+T聯(lián)合治療是L858R敏感突變患者治療領(lǐng)域的一次重要突破,。公布PFS結(jié)果時(shí),，OS數(shù)據(jù)尚不成熟。此次,，ASCO 2020公布了OS數(shù)據(jù),。

中位隨訪 39.2 個(gè)月，A+T聯(lián)合治療組的OS為50.7個(gè)月,，T單藥治療組為46.2個(gè)月，（HR=1.00, 95% CI: 0.68-1.48）,，兩組并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,。隨后,，A+T聯(lián)合治療組與T單藥治療組分別有25.9％、23.2％的患者進(jìn)展后接受奧西替尼作為二線治療,，兩組的PFS2分別是 28.6 個(gè)月和 24.3 個(gè)月（HR=0.80; 95% CI, 0.59-1.10）,，同樣沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另外,，兩組中接受奧希替尼二線治療的患者 OS 均長(zhǎng)于化療,，50.7 月 vs 40.1 月（HR= 0.645, 95% CI: 0.40-1.03）。

由上述結(jié)果可知,，此次III期試驗(yàn)OS結(jié)果依舊沒(méi)能逆轉(zhuǎn)之前的II期不如意結(jié)果,，A+T聯(lián)合治療方案雖然可延長(zhǎng)PFS，但卻未能轉(zhuǎn)化成長(zhǎng)期生存獲益,。

厄洛替尼是酪氨酸激酶抑制劑（TKI）,，可逆性地抑制特定類型的EGFR突變。貝伐珠單抗是一種重組人源化免疫球蛋白G1單克隆抗體,，可通過(guò)抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）活性及抗血管生成,，達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)的目的。兩者聯(lián)合用藥便是希望能發(fā)揮協(xié)同增效的作用,，解決單藥無(wú)法治療的頑疾,。在研究之初，A+T確實(shí)不負(fù)眾望,，一舉攻克多方面難題,，延緩耐藥、L858R突變敏感,、腦轉(zhuǎn)移有效,，可謂戰(zhàn)績(jī)不菲，一時(shí)間風(fēng)光無(wú)兩,，也使得“A+T”成為EGFR驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性晚期NSCLC患者的一線治療推薦,。

隨著研究時(shí)間的推長(zhǎng)，多項(xiàng)臨床試驗(yàn)證實(shí)了A+T聯(lián)合治療的PFS獲益,，但這一獲益都未能轉(zhuǎn)化為OS獲益,。是抗血管藥物通過(guò)改變腫瘤微環(huán)境而影響了腫瘤的生物學(xué)行為？是A+T聯(lián)合治療導(dǎo)致耐藥機(jī)制更加無(wú)法預(yù)測(cè),？還是后線寡進(jìn)展和局部治療的不均衡,？亦或是貝伐珠單抗劑量（15 mg/kg靜脈注射,每3周1次）過(guò)高導(dǎo)致副作用較大，那是否可通過(guò)劑量的調(diào)整改善OS結(jié)果呢,？這些問(wèn)題的答案猶未可知,。與此同時(shí)，這個(gè)不統(tǒng)一的試驗(yàn)結(jié)果也給整個(gè)腫瘤治療領(lǐng)域拋出了一個(gè)疑問(wèn)，抗腫瘤療效究竟是應(yīng)以哪個(gè)終點(diǎn)作為臨床應(yīng)用的依據(jù)呢,？

EGFR-TKI與抗血管生成藥的聯(lián)合治療雖然已經(jīng)取得了喜人的進(jìn)展,，但是依舊面臨很多挑戰(zhàn)。路漫漫其修遠(yuǎn)兮,，吾將上下而求索,。聯(lián)合用藥的機(jī)理、適用患者人群,、抗血管生成藥的劑量,、后線治療和管理，這些問(wèn)題都需要進(jìn)一步的探索,。此次公開的臨床試驗(yàn)結(jié)果,，著實(shí)讓人驚喜，又擔(dān)憂,，但我們有信心相信,，這些難題并不會(huì)阻礙聯(lián)合用藥的前進(jìn)腳步,，而是以此作為突破點(diǎn)進(jìn)行更深入的研究與改進(jìn),，終能使得聯(lián)合用藥撥云見日，帶著更滿意的臨床數(shù)據(jù)強(qiáng)勢(shì)回歸,。

肺癌治療的探索從未止步,，雖然新問(wèn)題層出不窮,，但也指引了新的進(jìn)步方向。更大生存獲益的抗腫瘤藥物會(huì)有的,，患者的美好未來(lái)也會(huì)有的,！