硬皮病 目前,，系統(tǒng)性硬化癥的確切病因尚不清楚，但是,，研究表明其發(fā)病可能與遺傳及環(huán)境因素有關(guān),。

1.遺傳因素

盡管系統(tǒng)性硬化癥不是按經(jīng)典孟德?tīng)?/a>規(guī)律遺傳，但遺傳因素依然是目前為止發(fā)現(xiàn)的最大危險(xiǎn)因素,。

2.環(huán)境因素

包括藥物如博來(lái)霉素等可誘發(fā)纖維化,，使用博來(lái)霉素誘發(fā)小鼠發(fā)生皮膚硬化充分證明其致病性。此外病毒感染等如巨細(xì)胞病毒,、EB病毒等均被懷疑與系統(tǒng)性硬化癥發(fā)病有關(guān),。

近年來(lái)，幽門螺桿菌在系統(tǒng)性硬化癥發(fā)病中的作用備受關(guān)注,，研究表明,，系統(tǒng)性硬化癥患者血清中幽門螺桿菌抗體陽(yáng)性率高于常人，提示幽門螺桿菌可能參與系統(tǒng)性硬化癥發(fā)病,。

3.化學(xué)物品

如聚氯乙烯,、有機(jī)溶劑、硅,、二氧化硅,、環(huán)氧樹脂等也被懷疑可能參與系統(tǒng)性硬化癥發(fā)病。

根據(jù)皮膚受累的情況不同,，系統(tǒng)性硬化癥可分為：

1.彌漫性硬皮病

除面部,、肢體遠(yuǎn)端和近端外，皮膚增厚還累及軀干,。

2.局限性硬皮病

皮膚增厚限于肘（膝）的遠(yuǎn)端,，但可累及面部和頸部。

3.無(wú)皮膚硬化的硬皮病

臨床無(wú)皮膚增厚表現(xiàn),。但有特征性的內(nèi)臟表現(xiàn)和血管及血清學(xué)異常,。

4.重疊綜合征

上述3種情況中任一種與診斷明確的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎,、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性肌炎和（或）皮肌炎同時(shí)出現(xiàn),。

5.未分化結(jié)締組織病

雷諾現(xiàn)象伴系統(tǒng)性硬化癥的臨床和（或）血清學(xué)特點(diǎn),，但無(wú)系統(tǒng)性硬化癥的皮膚增厚和內(nèi)臟異常。

其中,，CREST綜合征是指鈣化,、雷諾現(xiàn)象、食管運(yùn)動(dòng)障礙,、硬指和毛細(xì)血管擴(kuò)張,。

2018年5月11日，國(guó)家衛(wèi)健委,、科技部,、工信部、國(guó)家藥監(jiān)局,、國(guó)家中醫(yī)藥局五部門聯(lián)合下發(fā)《關(guān)于公布第一批罕見(jiàn)病目錄的通知》,，硬皮病已納入首批國(guó)家版罕見(jiàn)病目錄。^[1]

1.早期癥狀

系統(tǒng)性硬化癥最多見(jiàn)的初期表現(xiàn)是雷諾現(xiàn)象和肢端,、面部腫脹,，并有手指皮膚逐漸增厚。部分病例首發(fā)癥狀為雷諾現(xiàn)象,，雷諾現(xiàn)象可先于硬皮病的其他癥狀（手指腫脹,、關(guān)節(jié)炎、內(nèi)臟受累）1～2年或與其他癥狀同時(shí)發(fā)生,。胃腸道功能紊亂（胃燒灼感和吞咽困難）或呼吸系統(tǒng)癥狀等偶爾也是本病的首發(fā)表現(xiàn),。患者起病前可有不規(guī)則發(fā)熱,、食欲減退和體重下降等,。

2.皮膚

幾乎所有病例皮膚硬化都從手開始。手指,、手背發(fā)亮,、緊繃，手指褶皺消失,，汗毛稀疏,，繼而面部和頸部受累?；颊呱闲夭亢图绮坑芯o繃感,。頸前可出現(xiàn)橫向厚條紋，仰頭時(shí),，患者會(huì)感到頸部皮膚緊繃,，其他疾病很少有這種現(xiàn)象。面部皮膚受累可表現(xiàn)為典型的硬皮病面容,，表現(xiàn)為：面具臉,；口周出現(xiàn)放射性條紋，口唇變薄,，鼻端變尖,，張口受限。受累皮膚可有色素沉著或色素脫失,。皮膚病變可局限在手指（趾）和面部,，或向心性擴(kuò)展，累及上臂,、肩,、前胸、背,、腹和腿,。有的可在幾個(gè)月內(nèi)累及全身皮膚，有的在數(shù)年內(nèi)逐漸進(jìn)展,，有些呈間歇性進(jìn)展,。臨床上皮膚病變可分為水腫期、硬化期和萎縮期,，水腫期皮膚呈非可凹性腫脹,，觸之有堅(jiān)韌感；硬化期皮膚呈蠟樣光澤,，緊貼于皮下組織,，不易捏起；萎縮期淺表真皮變薄變脆,，表皮松弛,。

3.骨和關(guān)節(jié)

由于皮膚增厚且與其下關(guān)節(jié)緊貼，致使關(guān)節(jié)攣縮和功能受限,。由于腱鞘纖維化,，當(dāng)受累關(guān)節(jié)主動(dòng)或被動(dòng)運(yùn)動(dòng)時(shí)，特別在腕,、踝和膝處,，可覺(jué)察到皮革樣摩擦感。部分患者可以出現(xiàn)關(guān)節(jié)炎癥,，其中一些病例可有侵襲性關(guān)節(jié)病變,。由于長(zhǎng)期慢性指（趾）缺血，可發(fā)生指（趾）端骨溶解,。X線片表現(xiàn)關(guān)節(jié)間隙狹窄和關(guān)節(jié)面骨硬化,。

4.消化系統(tǒng)

消化道受累為硬皮病最常見(jiàn)的內(nèi)臟損害,。消化道的任何部位均可受累，其中食管受累最常見(jiàn),，肛門和直腸次之,，小腸和結(jié)腸較少。

（1）口腔張口受限,，繼發(fā)干燥綜合征后出現(xiàn)牙周間隙增寬,，牙齦萎縮，牙齒脫落,。

（2）食管食管下部擴(kuò)約肌功能受損可致胸骨后灼熱感和反酸,。長(zhǎng)期可引起糜爛性食管炎、出血,、食管下部狹窄等并發(fā)癥,。下2/3食管蠕動(dòng)減弱可引起吞咽困難和吞咽痛。組織病理示食管平滑肌萎縮,、黏膜下層和固有層纖維化,，黏膜呈不同程度變薄和糜爛。食管的營(yíng)養(yǎng)血管呈纖維化改變,。1/3硬皮病患者可發(fā)生Barrett食管,，這些患者發(fā)生腺癌等并發(fā)癥的危險(xiǎn)性增高。食管功能可用食管測(cè)壓,、鋇餐造影和胃鏡等方法檢查,。

（3）小腸常可引起腹痛,、腹瀉,、體重下降和營(yíng)養(yǎng)不良。營(yíng)養(yǎng)不良是由于腸蠕動(dòng)緩慢,，微生物在腸液中過(guò)度增長(zhǎng)所致,，應(yīng)用四環(huán)素等廣譜抗生素常能奏效。偶可出現(xiàn)假性腸梗阻,。表現(xiàn)為腹痛,、腹脹和嘔吐。與食管受累相似,，纖維化和肌肉萎縮是產(chǎn)生這些癥狀的主要原因,。腸壁黏膜肌層變性，空氣進(jìn)入腸壁黏膜下面之后,，可發(fā)生腸壁囊樣積氣征,。

（4）大腸鋇灌腸可發(fā)現(xiàn)10%～50%的患者有大腸受累，但臨床癥狀往往較輕,。累及后可發(fā)生便秘,、下腹脹滿,、偶有腹瀉。由于腸壁肌肉萎縮,，在橫結(jié)腸,、降結(jié)腸可有較大開口的特征性腸炎（憩室），如肛門括約肌受累,，可出現(xiàn)直腸脫垂和大便失禁。CREST綜合征患者可發(fā)生膽汁性肝硬化,。

5.肺部

在硬皮病中肺臟受累普遍存在,。最常見(jiàn)的癥狀為運(yùn)動(dòng)時(shí)氣短、活動(dòng)耐受量減低和干咳,。肺間質(zhì)纖維化和肺動(dòng)脈血管病變可同時(shí)存在,，但往往是其中一種占主導(dǎo)地位。

6.心臟

臨床表現(xiàn)為氣短,、胸悶,、心悸、水腫,。臨床檢查可有室性奔馬律,、竇性心動(dòng)過(guò)速和充血性心力衰竭，偶可聞及心包摩擦音,。超聲心動(dòng)圖顯示約半數(shù)病例有心包肥厚或積液,，但臨床心肌炎和心包填塞不多見(jiàn)。

7.腎臟

硬皮病的腎臟病變以葉間動(dòng)脈,、弓形動(dòng)脈及小動(dòng)脈最為顯著,，其中最主要的是小葉間動(dòng)脈。血管內(nèi)膜有成纖維細(xì)胞增生,、黏液樣變,、酸性黏多糖沉積及水腫；血管平滑肌細(xì)胞發(fā)生透明變性,；血管外膜及周圍間質(zhì)均有纖維化,；腎小球基底膜不規(guī)則增厚。硬皮病腎臟病變臨床表現(xiàn)不一,，部分患者有多年皮膚及其他內(nèi)臟受累而無(wú)腎損害的臨床現(xiàn)象,；有些在病程中出現(xiàn)腎危象，即突然發(fā)生嚴(yán)重高血壓和急進(jìn)性腎功能衰竭,。如不及時(shí)處理,，常于數(shù)周內(nèi)死于心力衰竭及尿毒癥。雖然腎危象初期可無(wú)癥狀,，但大部分患者感疲乏加重,，出現(xiàn)氣促,、嚴(yán)重頭痛、視物模糊,、抽搐,、神志不清等癥狀。實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)肌酐增高,、蛋白尿和（或）鏡下血尿,，可有微血管溶血性貧血和血小板減少。