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近年來,，癌癥免疫治療領域的創(chuàng)新療法和突破性成果層出不窮,，最令人矚目的還要數免疫檢查點阻斷療法——截至目前，免疫檢查點抑制劑獲得FDA批準的細分癌種已經達到了18種,。當然,，也不乏其它利用患者自身的免疫系統(tǒng)來識別和攻擊癌細胞的療法取得了不錯的成績。 在今年AACR的第三次全體大會上,，多位專家和教授針對“Manipulating the Immune System in Cancer Therapy”的主題開展了系列演講,，主要內容集中在免疫治療領域的最新進展，包括過繼性細胞療法,、雙特異性抗體,、免疫抑制巨噬細胞的靶向治療以及用于響應免疫檢查點抑制劑的生物標志物等。 1 過繼性細胞療法 過繼性細胞療法（ACT）目前共包括三類,，嵌合抗原受體（CAR）T細胞療法，T細胞受體（TCR）T細胞療法和腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）療法,。 這些療法從機制上來說都是通過分離患者體內不同來源的T細胞,，然后將其進行改造/篩選（具有識別腫瘤相關抗原的能力）和擴增,，最后重新輸注回患者體內發(fā)揮殺傷腫瘤細胞的作用。 過繼性細胞療法作用原理示意圖 在過繼性細胞療法中,，CAR-T細胞療法的進展最快,。目前，CAR T細胞療法已被FDA批準用于治療某些患有非霍奇金淋巴瘤和白血病的患者,。但令人遺憾的是,，到目前為止，CAR T細胞療法尚未證實對實體瘤有效,。 由于血液系統(tǒng)惡性腫瘤僅占所有癌癥的一小部分,，因此需要進行其它種類的ACT研究以使患有多種癌癥類型的患者受益，例如TIL療法可能在實體腫瘤的治療中更有優(yōu)勢： 在接受TIL治療的194例轉移性黑色素瘤患者中,，總體反應率為55％,，24％為完全反應。在完全響應的患者中,，超過95％的人在14至152個月內持續(xù)響應,。 在另一項TIL治療卵巢癌的研究中，7例轉移性卵巢癌患者的腫瘤活檢組織接受了全外顯子組和轉錄組測序,。在這7名患者中,，5名患有能夠識別各自腫瘤中發(fā)現的新抗原的T細胞，這表明本研究中的大多數卵巢癌患者都有能夠被他們自身的T細胞靶向的腫瘤突變,，TIL可能成為極具潛力的卵巢癌治療新方法,。 在TCR-T細胞療法方面，目前已有研究者在籌備開發(fā)一種能夠識別共有突變的TCR庫,，使之更具“通用性”,，以期TCR-T細胞療法能夠適用于多種腫瘤類型的患者。 2 雙特異性抗體 T細胞雙特異性抗體（TCBs）是一種經過改造以識別兩種不同抗原的抗體：一種抗原存在于T細胞上（通常是CD3,，TCR的必需成分）,，而另一種抗原存在于腫瘤細胞上。原則上,，設計雙特異性抗體可以使T細胞和腫瘤細胞彼此緊密接近,，使T細胞接觸并破壞腫瘤細胞。此外,，TCB還能夠增強T細胞的增殖和募集,。 雙特異性抗體示意圖 早在1985年就出現過一種雙特異性藥物（catumaxomab），可以同時識別CD3和上皮細胞粘附分子（EpCAM,，其表達通常在上皮癌中升高）,。然而，catumaxomab也存在著缺陷,，其具有活性的Fc部分可能會導致脫靶反應,。 時至今日,， FDA批準的唯一一款用于癌癥治療的雙特異性抗體為blinatumomab（Blincyto），可用于治療某些B細胞急性淋巴細胞白血?。ˋLL）患者,。該藥物的抗原靶標是CD3和CD19，由于沒有Fc部分,，會使該藥物的半衰期較短,。 為了同時解決這類藥物的脫靶效應和半衰期問題，目前的策略是使用“沉默的”Fc抗體,。研究人員通過調整識別腫瘤特異性抗原的抗體和識別T細胞的抗體的比例為2:1以增加藥物與腫瘤細胞的結合,，從而提高藥物的治療能力。 從目前已有的針對這種2:1比例的TCB的臨床前數據和I期臨床試驗結果來看,，單獨使用TCB,、多個TCB組合使用以及TCB聯用免疫檢查點抑制劑的療法均顯示出了令人鼓舞的抗腫瘤功效： （1） 在復發(fā)/難治性B細胞非霍奇金淋巴瘤的患者中測試了CD20-CD3 （2:1）TCB 聯用/未聯用obinutuzumab預處理的治療方案。該試驗的結果表明,，TCB治療的毒性是可控的,，并且在一些患者中看到了持久的完全反應。 （2） 在非初治的轉移性結直腸腺癌患者中測試了CEA-CD3 （2:1）TCB與PD-L1抑制劑atezolizumab的組合,。結果顯示,，無論是單獨使用TCB或是與免疫檢查點抑制聯用，均具有較好的抗腫瘤功效,。 3 免疫抑制巨噬細胞的靶向治療 免疫抑制巨噬細胞是腫瘤排斥T細胞的主要驅動因素,，導致免疫學上腫瘤對免疫檢查點抑制劑無響應，也有研究顯示巨噬細胞富集與預后不良有關,。 注：巨噬細胞分為兩種類型：M1巨噬細胞：對病原體或損傷有反應,，刺激免疫系統(tǒng)，增強T細胞募集,；M2巨噬細胞：參與傷口愈合,，免疫抑制和血管生成，在腫瘤微環(huán)境中的大多數巨噬細胞屬于M2表型,。 因此,，免疫治療領域的一個重要研究方向是抑制巨噬細胞介導的免疫抑制，方法包括阻止腫瘤中的巨噬細胞積聚,，以及將腫瘤微環(huán)境中的巨噬細胞從M2轉變?yōu)镸1表型,。 已有研究表明，PI3-激酶同種型PI3Kγ促能夠進骨髓細胞向腫瘤募集,，抑制PI3Kγ能夠阻斷多種小鼠癌癥模型中的腫瘤生長,。此外，研究人員還發(fā)現抑制PI3Kγ介導了巨噬細胞的極化，并能夠恢復T細胞的細胞毒性,。 基于以上臨床前模型中的數據,， PI3Kγ抑制劑IPI-549單藥治療或與nivolumab（PD-1抑制劑）聯合應用的I期臨床試驗正在晚期實體瘤患者中開展。初步結果證明了一些患者的早期療效,，生物標志物分析表明單藥治療擴張隊列中，患者的循環(huán)髓源性抑制細胞（MDSCs）和T細胞增殖均有減少,。研究人員也表示,，IPI-549將進入II期臨床試驗。 4 用于響應免疫檢查點抑制劑的生物標志物 在免疫檢查點抑制劑的臨床應用中,，通過檢測預測性生物標志物能夠幫助識別將受益于免疫治療的患者,。目前常用的預后標志物包括PD-L1、腫瘤突變負荷（TMB）,、微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）及DNA錯配修復（MMR）,，盡管這些預后標志物在臨床中的作用尚存在爭議。 在各類腫瘤中,，結腸癌患者存在MMR缺陷和/或MSI高的概率相對較高,，且這類患者對免疫檢查點抑制劑的響應也較好： （1） 在Checkmate-142試驗中，一組患者的最新結果顯示：Nivolumab （PD-1抑制劑）聯用Ipilimumab（CTLA-4抑制劑）一線治療MSI高的結直腸患者的總體反應率為60％,，其中7％達到完全緩解,，53％達到部分緩解。 （2） 在NICHE試驗中,， MSI高的結直腸癌患者術前給予Nivolumab聯用Ipilimumab的藥物組合治療,。所有患有MMR缺陷的結腸直腸癌的患者都對治療有不同程度的響應，而MMR功能完整的結腸直腸癌的患者中沒有觀察到這個現象,。 匯報者指出,，這些預后標志物顯示出了一定的指導作用，對于組織樣本有限或無法獲取腫瘤組織的患者可以通過檢測血液及其他體液中的無細胞DNA（cfDNA）來獲取相關信息,。通過連續(xù)采樣,，還能對腫瘤進行動態(tài)的監(jiān)測。 在會議的最后,，講者指出,，免疫療法的問世很大程度上改變了晚期難治性腫瘤治療的格局，我們通過免疫檢查點抑制劑與其它療法的合理組合為部分對單獨使用免疫檢查點抑制劑無響應的患者爭取到了生存獲益,，也提高了患者的生存率,。未來，癌癥免疫治療領域的進展也將越來越迅猛和多樣化,。我們都期待未來的癌癥免疫療法能夠更為安全有效,，為更多癌癥患者造福。 參考文獻： [1]https://blog./immune-system-cancer-therapy/ [2]https://blog./3944-2-til-therapy/ 關于領星
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