中國生物工程雜志 China Biotechnology,，2019，39(2) : 3-12

本文根據(jù)桑國衛(wèi)院士在第十一屆中國生物產業(yè)大會上的演講稿整理

桑國衛(wèi)

中國食品藥品檢定研究院

改革開放以來,，特別是自2006年以來,，“重大新藥創(chuàng)制”一直是國家科技攻關的重點項目，是關系到13億人民健康的國計民生的重要項目,，更是自主創(chuàng)新,、掌握核心技術的民族復興戰(zhàn)略的攻堅項目,，得到黨和國家的高度重視，傾注了廣大科研,、產業(yè),、臨床人員的無限心血，凝聚了全國民眾的熱切期望和關注,。

我國很多重要專利藥物市場絕大多數(shù)被國外公司占據(jù),，高端醫(yī)療裝備主要依賴進口，報批的新藥品種不多,，藥價昂貴,，這些都成為看病貴的主要原因，而創(chuàng)新藥物研發(fā)集中體現(xiàn)了生命科學和生物技術領域前沿新成就和新突破,，先進醫(yī)療設備研發(fā)體現(xiàn)了多學科交叉融合與系統(tǒng)集成,。

2006年，國務院公布了《國家中長期科學和技術發(fā)展規(guī)劃綱要(2006-2020年) 》,，對未來15年我國科學技術發(fā)展作出了總體部署,，并列出了16個國家科技重大專項(以下簡稱“重大專項”) ?！爸卮髮ｍ棥笔菫榱藢崿F(xiàn)國家目標,，通過核心技術突破和資源集成，在一定時限內完成的重大戰(zhàn)略產品,、關鍵共性技術和重大工程,，是我國科技發(fā)展的重中之重。

其中,，“重大新藥創(chuàng)制”專項(以下簡稱“專項”) 被列為與生物技術有關的三個“重大專項”之一,，其總體目標為: 

(1) 針對嚴重危害我國人民健康的10 類(種) 重大疾病(惡性腫瘤、心腦血管疾病,、神經退行性疾病,、糖尿病、精神性疾病,、自身免疫性疾病,、耐藥性病原菌感染、肺結核,、病毒感染性疾病以及其他常見病和多發(fā)病) 研制一批療效好,、副作用小、價格便宜的重大藥物,，為人民提供安全,、有效、方便、價廉的醫(yī)療衛(wèi)生服務,，基本滿足人民日益增長的健康和醫(yī)療需求;

 (2) 完善國家藥物創(chuàng)新體系,，提升自主創(chuàng)新和產業(yè)化能力，構筑國家藥物創(chuàng)新技術體系;

 (3) 為保障人民健康和促進生物醫(yī)藥戰(zhàn)略性新興產業(yè)的發(fā)展,，緊緊抓住醫(yī)藥科技和醫(yī)藥產業(yè)兩個抓手,，加速我國由仿制向創(chuàng)制，由“醫(yī)藥大國”向“醫(yī)藥強國”的轉型,、發(fā)展和突破,。“專項”實施期為2008 年至2020年,，按照三個五年計劃分階段落實,。

2008年8月19日，“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項第一次會議在京召開,。

自2008年實施以來,，“專項”在促進創(chuàng)新藥研發(fā)與醫(yī)藥產業(yè)跨越式發(fā)展、填補國家戰(zhàn)略空白方面成績斐然,，催生的一類新藥數(shù)量是“專項”實施前的5倍,。

在“重大專項”實施的過程中，重點任務將不斷地,、及時地進行調整,。在“十一五”和“十二五”期間,，重點是部署,、啟動、鋪開和執(zhí)行,，也就是創(chuàng)研品種藥物的研發(fā),，藥物大品種的改造，技術平臺的建設,，企業(yè)孵化基地的建立,，以及關鍵技術的研究。目前,，“專項”實施已進入最后攻堅階段,。

按照三個五年計劃“鋪、梳,、突”的總體發(fā)展策略,，結合科學院、工程院,、社科院對專項標志性成果的咨詢評估意見,，在“十一五”和“十二五”已部署課題的基礎上，“十三五”期間將繼續(xù)堅持創(chuàng)新定位和“培育重大產品、滿足重要需求,、解決重點問題”的“三重”原則,，以產品和技術為主線，在戰(zhàn)略需求和現(xiàn)實需求兩個維度上,，聚焦瘦身,，重點調整，實施重大項目,，實現(xiàn)“突”的跨越,。

同時依據(jù)《科技部發(fā)展改革委財政部關于印發(fā)國家科技重大專項(民口) 聚焦調整意見的通知》(國科發(fā)專〔2015〕78 號) 要求,，將重點任務由原五大任務板塊調整為品種與關鍵技術,、核心創(chuàng)新平臺能力建設兩部分，不再單獨支持候選藥物,、一般性大品種技術改造,、單純性技術研發(fā)和孵化基地建設等項目。

10年來,，“專項”共部署項目(課題級+ 子課題級) 2805項,，投入中央財政資金155億元，“專項”支持的94個品種獲得新藥證書,，其中35個為首次上市的Ⅰ類新藥(截止到完稿前) ,。

從圖1，我們可以看出國家對“專項”的重視程度之高,，決心之強,，投入之大，覆蓋面之廣,，是前所未有的,，充分體現(xiàn)了中央決策和部署的長期、持續(xù),、穩(wěn)定,、創(chuàng)新、突破,、務實的發(fā)展戰(zhàn)略,。

“專項”特別針對10類重大疾病自主創(chuàng)新品種和主要仿制藥品的戰(zhàn)略布局，并取得了一系列矚目成果,。

自“專項”實施以來,，已經有95個品種獲得新藥證書，35個Ⅰ類新藥獲批,，部分已產生重大經濟效益和社會效益,，如埃克替尼、康柏西普,、阿帕替尼,、安羅替尼、艾可寧和樂復能等,。

同時,，有200余項大品種藥物技術改造已完成，涉及國家基本藥物80余種,，如抗腫瘤藥多西他賽,、抗乙肝藥物恩替卡韋等?！皩ｍ棥毖邪l(fā)的許多藥物,，填補了相關疾病的用藥空白，為解決百姓重大疾病用藥需求,，緩解百姓“看病難”問題提供了有力支撐,。

2.1 重大創(chuàng)新藥物成果

2.1.1 埃克替尼

Icotinib是由杭州貝達藥業(yè)公司開發(fā),，商品名: 凱美納Canmana,，2011年獲CFDA批準上市，是我國第一個有自主知識產權的小分子靶向抗癌藥,，靶點是EGFＲ基因,，即為表皮生長因子受體家族中的一員。

該藥物的誕生結束了我國小分子靶向抗癌藥依賴進口的歷史,。與進口非小細胞肺癌(NSCLC) 的治療藥物特羅凱(即厄洛替尼,，Erlotinib，瑞士羅氏公司開發(fā)) 和易瑞沙(即吉非替尼,，Gifitinib,，英國阿斯利康公司開發(fā)) 相比,，同屬一代NSCLC靶向藥物,，但是埃克替尼的每天治療費用降低30%,，而且中國市場占有額已達38.79%,，領先于其他兩款進口藥物。

2016年和2017年的銷售額均突破10億元,。該藥獲2015年國家科技進步一等獎,，并納入2017版國家醫(yī)保目錄。

2.1.2 康柏西普(英文名: Conbercept) 

是新一代抗VEGF(血管內皮生長因子) 的融合蛋白,，專利持有人為成都康弘生物科技有限公司(Chengdu Kanghong Biotechnologies Co． Ltd) ,，是我國首個自主研發(fā)的新藥，也是中國首個獲得世界衛(wèi)生組織國際通用名的擁有全自主知識產權的生物I類新藥。

該藥應用于治療新生血管性(濕性) 年齡相關性黃斑變性(nAMD) 和繼發(fā)于病理性近視的脈絡膜新生血管(pmCNV) 引起的視力損傷的重組融合蛋白創(chuàng)新藥物,，2015年獲得“中國醫(yī)藥創(chuàng)新最具影響力品牌——中國醫(yī)藥最具臨床價值創(chuàng)新藥獎”; 2016年獲美國FDA 準許跳過Ⅰ ,、Ⅱ 期臨床，直接在美國開展Ⅲ期臨床試驗; 核心專利2017年獲得中國專利金獎,。

“專項”對該品種進行連續(xù)資助,，并協(xié)調CFDA開展該品種優(yōu)先/特殊審評，于2013年12月,，獲得用于治療nAMD的新藥證書和藥品注冊批件; 2017年5月,，獲得用于治療pmCNV的藥品注冊批件。

康柏西普上市后,，憑借良好的安全性和有效性,，上市不到三年，市場份額超過國外同類產品雷珠單抗,，迫使后者在距專利期還有4年的情況下主動降價26%,，打破了國外專利藥物在專利期內不降價的傳統(tǒng)。2017年,，該產品被納入國家醫(yī)保目錄,。

2.1.3 西達本胺

由深圳微芯生物技術有限公司開發(fā)。2014 年獲CFDA批準上市的first-in-class新藥,，全球首個獲批的口服治療外周T細胞淋巴瘤藥物,，全球首個亞型選擇性組蛋白去乙酰化酶(HDAC) 抑制劑,。

與國際已上市的非選擇性HDAC抑制劑(如: Vorinostat,，Ｒomidepsin，Belinostat) 相比,，西達本胺具有更好的療效—安全性綜合指標,，生存期明顯延長，且患者月均治療費僅2萬元左右,，是國外已上市同類藥物的十分之一,。2017年銷售額9445.1萬元。實體瘤適應癥( 聯(lián)合治療) 開發(fā),，預計2018年5月完成新適應癥申報,。同時實現(xiàn)了源于中國發(fā)現(xiàn)、全球同步開發(fā)的戰(zhàn)略目標,。2017年7月進入國家醫(yī)保目錄,，獲得2013年國家科技進步一等獎。

2.1.4 阿帕替尼

由江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司開發(fā),。2014年12月獲CFDA批準上市,，全球第一個在晚期胃癌被證實安全有效的小分子抗血管生成靶向藥物,，目前晚期胃癌靶向藥物中唯一的口服制劑，可顯著延長晚期胃癌患者的生存時間,，全球2014年批準first-in-class 新藥之一,。

國外進口產品以舒尼替尼為例，每月的藥品費為5萬元左右,，阿帕替尼的價格僅為國外同類藥物1/5,，減低了患者的醫(yī)療費。2017年銷售額14.8億元,。2017年7月進入國家醫(yī)保目錄,。

2.1.5 EV71 手足口病疫苗

國際首創(chuàng)、完全自主知識產權的手足口病疫苗,，也是世界上首個針對兒童手足口病的疫苗,。

在“專項”的重點支持下，北京科興生物制品等三家企業(yè)聯(lián)合攻關完成了腸道病毒71型滅活疫苗(Vero細胞,、人二倍體細胞) I期,、II期、III期臨床試驗,，并分別向CFDA遞交了新藥證書申請,。中國醫(yī)學科學院醫(yī)學生物學研究所和科興生物分別于2015年12月獲得腸道病毒71型滅活疫苗生產注冊批準。

2.1.6 埃博拉疫苗

由軍事醫(yī)學科學院和康希諾生物有限公司聯(lián)合開發(fā),。是我國獨立研發(fā),、具有完全自主知識產權品種，為全球首個2014基因型埃博拉疫苗,，凍干粉針劑型較其他國家研發(fā)的水針疫苗更易于儲備運輸和臨床應用,，適于冷鏈條件難以保證的西非地區(qū)使用。

“專項”支持完成了重組埃博拉病毒病疫苗研制及中國人群和在華非洲人群的I期臨床試驗,。研究團隊聯(lián)合加拿大國家微生物實驗室開展P4實驗室進行動物體內疫苗功效試驗,，取得顯著結果。2017年10月CFDA批準了“重組埃博拉病毒病疫苗(腺病毒載體) ”的新藥注冊申請,。

2. 1.7 貝那魯肽注射液

貝那魯肽是由上海仁會生物制藥股份有限公司自主研發(fā)的全球首個重組人胰高血糖素類多肽-1(GLP-1) 國家I 類新藥,，氨基酸序列與人源GLP-1完全一致，主要用于治療2型糖尿病,，能夠較好地實現(xiàn)胰島素和胰高血糖素雙激素調節(jié)作用,。

“專項”在“十一五”期間對貝那魯肽的臨床研究進行了重點支持，課題實施期間新藥專項提請國家食藥監(jiān)管理總局將該品種納入新藥審評快速通道,。在新藥專項的支持下，順利完成了Ⅲ期臨床試驗,，2016年12月獲批上市,。

2.1.8 蘋果酸奈諾沙星

由浙江醫(yī)藥公司開發(fā)的抗菌素類藥物,。2016年5月獲CFDA 批準上市，我國首個藥品上市許可持有人的創(chuàng)新藥,，針對性極廣,，抗革蘭陰性、陽性,，及非典型病原菌,，并針對高度耐藥性“超級細菌”耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MＲSA) ，口服及注射劑型兼?zhèn)?，屬自我研發(fā)的1.1類化學藥物,，全球首個無氟喹諾酮類抗菌藥，可作為社區(qū)獲得性肺炎Ⅰ類用藥,。

現(xiàn)全球已授權32個國家,，將陸續(xù)上市。IMS預測,，歐美地區(qū)年銷售規(guī)?？蛇_12億美元左右。

2. 1. 9 鹽酸安妥沙星

由中科院上海藥物研究所與安徽環(huán)球藥業(yè)股份有限公司聯(lián)合開發(fā),。2009年4月獲CFDA批準上市,，我國第一個具有完全自主知識產權的氟喹諾酮類藥物，克服抗菌活性不強,、代謝性質欠佳和副作用較大等缺陷,，更安全、更高效,。獲2017年國家技術發(fā)明獎二等獎,。

至2016年底，鹽酸安妥沙星片已在北京,、重慶等22個省市自治區(qū)的150多家醫(yī)院和醫(yī)療機構使用,，進入10余個地方省市醫(yī)保目錄，銷售額約2.35億元,，使100余萬人次患者受益,。

2.1.10 安羅替尼

由正大天晴公司開發(fā)的抗腫瘤小分子藥物，商品名: ?？删S,。適應癥: 非小細胞肺癌、軟組織肉瘤和甲狀腺癌,。多靶點: VEGFＲ,，PDGFＲ，F(xiàn)GFＲ,，c-Kit等激酶,。該藥物的最大特點是它的雙重作用,，即: 三條通路阻斷腫瘤血管新生，抑制腫瘤生長,，因此能顯著延長無進展生存期PFS和總生存期OS,。

該藥是目前唯一一個單藥有效的抗血管生成的靶向藥物，也是第一個NSCLC三線治療標準用藥?，F(xiàn)有的三線治療手段缺乏,，無統(tǒng)一標準，因此,，該藥獲得《CSCO 原發(fā)性肺癌診療指南》的推薦,。2017年3月非小細胞肺癌新藥上市申請獲CFDA受理，并于2018年5月8日經CFDA批準上市,。

2. 1. 11 樂復能

由杰華生物技術公司歷經18年,、投入巨資(4億美元) 開發(fā)成功的、全球首創(chuàng)生物新藥重組細胞因子基因衍生蛋白注射液,。該藥可治療乙肝病毒e抗原(HBeAg) 陽性的慢性乙型肝炎。

在“樂復能”之前,，世界上所有治療乙肝藥物基本上均屬于口服核苷類抗病毒藥物或普通和長效干擾素類藥物,，這兩類藥物治療1年左右，只能在約30%病人中達到抑制病毒在肝細胞內復制的療效即e抗原血清轉陰性,，而“樂復能”治療3個月就達到約30%的療效這個天花板,，治療6個月達到40%療效，治療9個月達到約50%療效,，“樂復能”治療慢性乙肝的臨床數(shù)據(jù)顯示了遠優(yōu)于現(xiàn)有乙肝治療藥物的效果,。因此，該藥療效突出且穩(wěn)定,，有后續(xù)效果,。其不良反應與陽性對照物干擾素α2b相似。該藥于2018年5月經國家藥品監(jiān)督管理局批準上市,。

2.1.12 艾博衛(wèi)泰(Albuvirtide) 

由重慶前沿生物技術公司開發(fā),，屬于針對gp41的融合抑制劑，作用位點是病毒外膜的跨膜糖蛋白gp41,，通過抑制病毒包膜與人體細胞膜的融合，從而阻斷HIV的復制,，故而是一種融合抑制劑,。

這是全球第一個抗艾滋病長效融合抑制劑,。2018年5月23日,，國家藥品監(jiān)督管理局批準此藥上市。該藥的特點是: (1) 全新的分子作用機制: 對耐藥HIV病毒有效,，藥物安全性領先于目前大多數(shù)艾滋病藥物; (2) 長效: 每周給藥一次，比口服藥更靈活的給藥時間; (3) 可提高患者用藥依從性,，改善生活品質; (4) 可與洛匹那韋、利托那韋兩藥聯(lián)合的簡化治療組合,。

2.1.13 戈諾衛(wèi)(達諾瑞韋Danoprevir,，ASC08) 

2018年6 月11日，浙江歌禮公司開發(fā)的首個抗丙肝病毒HCV 的I類創(chuàng)新藥戈諾衛(wèi) (達諾瑞韋Danoprevir,，ASC08) 獲得國家藥品監(jiān)督管理局批準上市,。戈諾衛(wèi)是首個由中國本土企業(yè)開發(fā)的直接抗病毒藥物(Direct Acting Anti-viral agent，DAA) ,。

它是一種新一代丙肝病毒NS3/4A蛋白酶抑制劑,。在國家藥監(jiān)局和重大專項的支持下，戈諾衛(wèi)從獲得臨床試驗大批件到新藥上市,，僅用時33個月,。相比現(xiàn)有傳統(tǒng)療法(干擾素48 /72周,，治愈率僅為60%) ,，歌禮方案大幅度提高丙肝治愈率到97%，療程縮短至12周,。

該藥的療效甚至超越美國吉利德(Gilead) 公司的長效干擾素的聯(lián)合療法,。

2. 1.14 愛優(yōu)特(呋喹替尼膠囊) 

2018年9 月，轉移性結直腸癌治療藥物呋喹替尼膠囊(愛優(yōu)特) 獲國家藥品監(jiān)督管理局批準上市,。

呋喹替尼膠囊為境內外均未上市的創(chuàng)新藥,，通過我國的優(yōu)先審評審批程序獲準上市。

呋喹替尼膠囊是治療晚期結直腸癌的抗癌新藥,，它誕生于上海張江實驗室,，完全由國內本土研發(fā)，歷時12年,，投資超過15億元,。

呋喹替尼是一個喹唑啉類小分子血管生成抑制劑，主要作用靶點是VEGFR激酶家族(VEGFＲ1,、2 和3) ,，通過抑制血管內皮細胞表面的VEGFＲ磷酸化及下游信號轉導,，抑制血管內皮細胞的增殖、遷移和管腔形成,，從而抑制腫瘤新生血管的形成,，最終發(fā)揮腫瘤生長抑制效應。呋喹替尼膠囊為轉移性結直腸癌患者提供了新的治療途徑,，可以顯著延長接受過至少兩次化療方案但仍發(fā)生疾病進展的晚期結直腸癌患者的生存期,。

2.1.15 其他創(chuàng)新藥物

(1) Sabin株脊髓灰質炎滅活疫苗: 預防脊髓灰質炎; (2) 艾瑞昔布: 骨關節(jié)炎; (3) 艾拉莫德: 類風濕性關節(jié)炎; (4) 左奧硝唑: 厭氧菌感染; (5) 阿利沙坦酯: 抗高血壓。綜上所述,，35個Ⅰ類新藥如表1所示,。

2.2 “重大新藥創(chuàng)制”在“十三五”期間的展望，即預期創(chuàng)新藥物成果

在已經取得35個創(chuàng)新藥物的基礎上,，還將有一批創(chuàng)新藥物預計在近期獲批,。

2．2．1 化學藥物(表2)

表2 預計近期獲批的化學藥物

2. 2. 2 生物藥

無論是國內還是國外，生物大分子藥物是近年來是冉冉而起的新星,，并將在未來幾年內達到全球50%以上的藥物銷售量,。

(1) 治療腫瘤的重組蛋白藥物，如: 免疫檢查點(checkpoint)單抗,。人源化PD-1,，CTLA-4 抗體就是這種藥物的典型。在美國,，F(xiàn)DA批準上市的Keytruda(Pembrolizumab) (MSD 開發(fā),、生產) 和Opdivo(Nivolumab) (BMS 開發(fā)、生產) 都屬于這一類藥物,。臨床效果,，相當成功。Keytruda已與2018年6 月26日經CFDA 批準在中國也已上市,。

抗PD-1單抗的作用機制( 程序性死亡受體-1 抑制劑) 如圖2所示,，多肽抗原經過T細胞受體(TCＲ)由組織相容性復合物(MHC)由抗原呈遞細胞(APC)和腫瘤細胞呈遞給T細胞。

在T細胞活化后,，程序性細胞死亡蛋白1(PD-1) 受體在T細胞表面上表達,，通過和它們的2配體PD-L1和PD-L2結合來抑制免疫應答。

PD-1的單克隆抗體阻斷其和PD-L1的結合,，釋放了T細胞殺傷力,，增強腫瘤免疫力。另外,，PD-1和PD-L1可以誘導其他免疫細胞,，例T-調節(jié)(Treg) 或肥大細胞。最新的報道還認為這類PD-L1抗體還可以誘導NK細胞提高其對癌細胞的殺傷力。

目前“專項”累計已支持課題18項(包含子課題) ,，其中信達生物,、君實生物、恒瑞制藥,、百濟神州等單位進展較快,，多項產品進入臨床研究階段。

(2) CAＲ-T細胞治療技術,。嵌合抗原受體(CAＲ) T細胞是一種利用患者自身免疫系統(tǒng)消滅癌細胞的創(chuàng)新技術,。

2017年8月30日美國FDA批準首個基因產品Kymriah(諾華) 上市①,。接著,，F(xiàn)DA又于2017年10月19日批準Kite Pharma 的CAＲ-T療法Yescarta(axicabtagene cilolercel)上市，治療特定類型的大B細胞淋巴瘤成人患者,。這些患者曾接受至少兩次其它治療,，但未出現(xiàn)緩解，或是疾病復發(fā),。在一項多中心臨床試驗中,，超過100名患者接受了Yescarta治療，完全緩解率(CS) 達51%,。

基因療法從充滿潛力的概念到可實際操作的治療方案,，并治愈了難治而致命的癌癥，充分顯示了它的巨大功效,，激起了我國科研人員的極大熱情和興趣,。

“專項”高度關注CAＲ-T治療的研究進展和趨勢，在“十三五”規(guī)劃中專門部署用于腫瘤治療的CAＲ-T治療品種研發(fā)任務,，以提升我國抗癌藥物研發(fā)綜合水平,，保障癌癥患者用藥需求。目前安排涉及CAＲ-T研究任務2項,，中央財政投入1140萬元,。

南京傳奇生物在CAＲ-T治療多發(fā)性骨髓瘤的研究方面獨樹一幟取得突破性進展，2017年12月納入優(yōu)先審批,。這是一款靶向B細胞成熟抗原(BCMA) 的嵌合抗原受體T細胞免疫療法(CAＲ-T) ,。B細胞成熟抗原(BCMA)是一種在骨髓瘤細胞上高度表達的蛋白質。CAＲ-T療法通過CAＲ-T技術靶向定位B細胞成熟抗原,，其可能具有重新定義多發(fā)性骨髓瘤治療規(guī)范的潛力,，并可能向實現(xiàn)患者治愈邁進一步。

2. 2.3 其他創(chuàng)新藥物和創(chuàng)新技術

免疫治療,、基因治療,、基因編輯、小核酸干擾等研發(fā)關鍵創(chuàng)新技術體系，也紛紛處在部署,、成型,、成長的過程中，預期在“十三五”結束時還將出臺一批創(chuàng)新藥物成果,。

2.3 臨床試驗的新要求和新水平

由上可見,，創(chuàng)新藥物、創(chuàng)新技術品種繁多,，作用機制各異,，因此臨床試驗的管理條例和法規(guī)也必須與日俱進。

2.3.1 新要求

(1) 為了有機銜接“十二五”,、“十三五”重點支持的創(chuàng)新藥物,，創(chuàng)新品種，臨床試驗必須建立相應的創(chuàng)新平臺和創(chuàng)新方案; (2) 為了適應“靶向”藥物和個性化治療,，必須在靶標確認,、患者遴選、伴隨診斷,、知情同意,、數(shù)理統(tǒng)計、遵循法律法規(guī)等諸方面有一整套創(chuàng)新的臨床試驗方案; (3) 平臺整體研究水平達到國際規(guī)范要求;(4) 所獲數(shù)據(jù)及數(shù)據(jù)管理實現(xiàn)與發(fā)達國家(FDA,，EMA,，PMDA 等) 雙邊或多邊互認。

2. 3. 2 臨床試驗在新藥開發(fā)過程中的價值

臨床試驗在新藥開發(fā)過程中的價值如圖3所示,。

2.3.3 臨床試驗新的歷史條件: 

國際化帶來巨大機遇2017年6月19日,，中國CFDA正式加入ICH組織（The International Council for Harmonisation of Technical Ｒequirements for Pharmaceuticals for Human Use) 。

ICH是一個非常特別的國際組織,，它試圖把藥政事務的權威機構與制藥企業(yè)聚在一起商討有關藥物注冊的方方面面的科學和技術問題,，并得出雙方一致接受的藥物注冊的法律法規(guī)。因此,，通過ICH的協(xié)調,、溝通、補充,、改進,，逐步實現(xiàn)全球一致的藥物注冊規(guī)范和標準。

至今,， ICH已對全球發(fā)出了數(shù)以百計的“指南”文件即臨床試驗和藥品( 包括器械) 注冊的行業(yè)行規(guī),。簡單地概括起來為Q(quality，質量) ,、S(safety,，安全性) ,、E(efficacy，有效性) ,、M(multidisciplinary,，多學科交叉) 四個詞，每個字母下面都有幾十個指南文件來加以具體展開,，這些指南都是該組織成員長期工作經驗的結晶,，因此涵蓋了科學和實踐的深度和廣度。

可以說,，中國CFDA 加入ICH標志著給中國的醫(yī)藥工業(yè)帶來新的機遇和新的挑戰(zhàn),。具體來說: (1) 臨床試驗的相關方共同合作及國際合作; (2) 建立嚴格的質量管理體系; (3) 建立具有國際水準的臨床研究隊伍; (4) 建立與國際接軌的法規(guī)標準，同步完善法律體系; (5) 建立科學高效的監(jiān)管機制; (6) 服務行業(yè)的規(guī)范與創(chuàng)新,，即規(guī)范CＲO行業(yè),，發(fā)展適用我國國情的SMO(Site Management Organization) 模式。

2.3.4 GCP 平臺的專業(yè)技術建設

(1) 建立與國際ICH 接軌的GCP(Good Clinical Practice) 臨床評價標準; (2) 強調針對化學藥,、生物藥和免疫藥物的不同臨床試驗設計方法和評價體系; (3) 全面推動大數(shù)據(jù)技術的質量管理體系,，逐步建立符合CDISC(臨床數(shù)據(jù)交換標準) 、MedDＲA(ICH 國際醫(yī)學用語詞典) ,、WHO Drug、HL7 (醫(yī)療信息交換標準) 和BＲIDG(BiomedicalＲesearch Integrated Domain Group) 的數(shù)據(jù)標準; (4) 建立面向疾病的臨床研究數(shù)據(jù)庫(如何共享尚需研究) ; (5) 強化GCP機構在醫(yī)院的定位,，完善GCP機構運行的支撐機制,，保證臨床試驗的實施、培訓與管理,。

2.3. 5 精準醫(yī)學時代的臨床試驗的變革

精準醫(yī)學是應用現(xiàn)代分子生物學,、分子病理學、分子遺傳學,、分子影像技術,、生物信息技術以及目前熱門的大數(shù)據(jù)技術、智能化技術等,，結合患者生活環(huán)境和臨床數(shù)據(jù),，實現(xiàn)精準的疾病分類和診斷，制定具有個性化的疾病預防和診療方案的醫(yī)學分支,，包括對風險的精確預測,、疾病精確診斷、疾病精確分類,、藥物精確應用,、療效精確評估、療后精確預測等,。過去的藥物研究通過對發(fā)明的新藥進行臨床試驗,，篩選出獲益人群，而現(xiàn)在是通過患者的生物學、基因組學,、蛋白組學的差異來選擇相應的靶向藥物進行試驗入組,。

這兩者“顛倒”是藥物臨床研究領域的重要變革，過去強調關注藥物的藥代動力學,、療效及不良反應,，而現(xiàn)在的臨床研究更加關注預測生存、各個研究終點以及各種分子標記物(Biomarkers) ,，這兩個改變可望使臨床試驗的成功率大大提高,。

(1) 籃式研究(Basket trial) 。

某種靶點明確的藥物就是一個籃子,，將帶有相同靶基因的不同癌癥放進一個籃子里進行研究就是籃式研究,。籃式研究的本質就是一種藥物應對不同的腫瘤,，使帶有相同靶點的不同瘤種患者能用同一種靶向藥物治療,，實現(xiàn)腫瘤異病同治，例如: 不同腫瘤種類卻具有相同的生物學特征,。(圖4)

(2) 傘式研究(Umbrella trial) ,。

把具有不同驅動基因的肺癌，如KＲAS,、EGFＲ,、ALK攏聚在同一把雨傘之下，將不同的靶點檢測在同一時間里完成,，然后根據(jù)不同的靶基因分配給予不同的精確靶向藥物,。傘式試驗的最大優(yōu)勢在于將非常少見的突變事件集中起來，變少見事件為“常見”事件,，這無論對加速少見疾病的臨床試驗還是對于某一個體患者獲得精確治療的機會,，都具有特別的意義，例如: 同屬非小細胞肺癌一類的患者,，但具有不同的生物學特征,，因此，要根據(jù)藥物的已知結構,、靶點,、藥理、毒理,、藥代動力學的各種數(shù)據(jù)來設計因地制宜的臨床試驗方案,，以達到預期的結果。(圖5)

2.3.7 臨場試驗尚存在的問題

上面已闡明臨床試驗在整個新藥創(chuàng)制過程中的價值和地位,，又介紹了ICH 的原則和標準,，我國目前的臨床試驗還存在著一些不足,，有待于進一步學習和提高: (1) 試驗方案有違背注冊要求的問題; (2) 臨床試驗過程記錄及臨床檢查、化驗等數(shù)據(jù)溯源問題; (3) 試驗用藥品管理過程與記錄的問題; (4) 安全性記錄,、報告方面的問題; (5) 生物樣本的取樣,、保存、使用,、運輸,、檢測過程和記錄的問題; (6) 分析測試圖譜的溯源問題; (7) 倫理委員會的審核和監(jiān)督的問題。

產生上述問題的主要責任主體無非是臨床試驗機構,、臨床試驗申辦方以及CＲO或SMO,。這些問題直接影響了我國新藥創(chuàng)制的質量和數(shù)量，亟待解決,。主要要深入學習,、理解、落實ICH各項文件的內容和精神,，結合我國國情,，建立我國行之有效又與國際接軌的質量管理體系。

綜上所述,，我國的“重大新藥創(chuàng)制”專項取得了喜人的累累碩果,，產生了巨大的社會經濟效益。在獲得創(chuàng)新藥物的同時,，“專項”的目標正在全面實施,，并趨于完成。

(1) 建立了國家藥物創(chuàng)新技術體系,，包括: a．抗體等生物大分子藥物研發(fā)關鍵創(chuàng)新技術體系; b．免疫治療、基因治療和核酸藥物等研發(fā)關鍵創(chuàng)新技術體系; c．天然產物來源創(chuàng)新藥物研發(fā)關鍵創(chuàng)新技術體系; d．中草藥新品種研發(fā)關鍵創(chuàng)新技術體系; e．應急醫(yī)學藥物研發(fā)關鍵創(chuàng)新技術體系,。

(2) 正式加入ICH組織,，臨床試驗和藥物審核注冊流程趨于成熟，GCP平臺的技術和服務達到國際水平,。

(3) 完善和提高了重要資源性平臺服務能力相關的關鍵技術體系,。

(4) 培養(yǎng)和造就了一批新藥創(chuàng)制從研發(fā)到生產，從注冊到流通的專業(yè)人才,。

“專項”的產生,、制訂、執(zhí)行的過程給了我們多重啟發(fā),。首先,，新藥創(chuàng)制不是一場集中力量的殲滅戰(zhàn)，而是一場耗時耗財?shù)某志脩?zhàn),。上面所列的每一個藥物的成功都需要十年左右( 甚至更長) ,，而且需要大量資金的投入以堅持到最后的勝利,，可以說這是一個高風險的項目。

因此,，要求我們在設計,、部署項目時必須堅持科學領先，深入研究,，謹慎務實地制定項目計劃,，并且建立科學有效的評估機制來評審項目、評審團隊,、評審進程,、評審成果，這樣才能避免風險,，客觀公正,，及時地調整項目計劃。其次,，新藥創(chuàng)制是一個多學科交錯,、多元化合作的項目。

從新藥發(fā)現(xiàn),、基礎研究,、臨床研究、產業(yè)化開發(fā),，到政府監(jiān)管,、患者反饋、批量生產,、市場流通,，等等。不僅過程長而復雜,，而且必須有方方面面的鼎力合作,，才能保證項目順利推進。這里的關鍵是人才,，這些人才要有整合科研,、企業(yè)、臨床,、政府,、患者等五方面的資源的能力，在項目執(zhí)行和推進的漫長過程中,，始終能團結,、組織和領導好各方面的資源與力量，向下一個目標邁進,，直至最后的成功,。最后,，要看到與世界發(fā)達國家相比的差距，要真正成為一個創(chuàng)新型的醫(yī)藥強國,，我們還要在思維思路,，方法手段，基礎設施,，管理機制,，監(jiān)管法規(guī)等諸方面狠下功夫，要有一個由點到面的突破,。

當前,，“十三五”計劃臨近終點，“重大新藥創(chuàng)制”專項也處在“臨門一腳”的關鍵時期,。

面向2020,，將聚焦重點，加強支持原始創(chuàng)新,，真正實現(xiàn)“醫(yī)藥大國”向“醫(yī)藥強國”的轉變,，著重抓好以下幾方面的工作:

(1) 聚焦方向、突出重點,，大力開展目標導向的原創(chuàng)性藥物研究;

(2) 對現(xiàn)有重大品種進行密切跟蹤,，從新靶標發(fā)現(xiàn)、化合物篩選,、成藥性研究,、臨床試驗，到藥物產業(yè)化開展全過程指導管理;

(3) 加強政府監(jiān)管部門的職能和服務,，科學引領,、深入改革、堅持開放,、結合國情,，為原始新藥的創(chuàng)制保駕護航;

(4) 建立與國家自然科學基金支持藥物研發(fā)項目的協(xié)同和成果轉化銜接機制，并深入開展專項“十三五”以后的戰(zhàn)略研究,，重點提出對基于新化合物、新靶點,、新機制等具有原始創(chuàng)新性重大品種的支持機制與方案,，結合新的分子生物學技術、測序技術,、醫(yī)學影像技術,、人工智能技術、大數(shù)據(jù)技術等,，做好以創(chuàng)新藥物為中心的生物醫(yī)藥領域創(chuàng)新及核心技術攻關的戰(zhàn)略部署和發(fā)展規(guī)劃,。