隨著乙型肝炎疫苗全民接種、血液制品管理規(guī)范化和抗病毒藥物的發(fā)展,，我國乙型,、丙型肝炎等病毒感染性肝病已得到有效控制。作為非病毒性肝病的重要成員一自身免疫性肝病的診治成為肝病領(lǐng)域的突出問題之一,。 自身免疫性肝病(autoimmune liver disease, AILD)是一組由異常自身免疫介導(dǎo)的肝膽炎癥性損傷,，包括自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis，AIH),、原發(fā)性膽汁性膽管炎(primary biliary cholangitis, PBC),、 原發(fā)性硬化性膽管炎(primary sclerosing cholangitis, PSC)和IgG4 相關(guān)硬化性膽管炎(IgG4-related sclerosing cholangitis, IgG4-SC) 等。此外,，這些疾病中任意兩者同時(shí)出現(xiàn)時(shí)稱為重疊綜合征,，以AIH-PBC重疊綜合征最為多見。

自身免疫性肝病診治研究的重要之處在于早期診斷和治療可顯著改善患者預(yù)后及其生活質(zhì)量，對(duì)降低我國疾病負(fù)擔(dān),、改善人民健康具有重要的現(xiàn)實(shí)意義和社會(huì)影響,。遺傳易感個(gè)體在環(huán)境等因素的誘發(fā)下發(fā)病。但自身免疫性肝病的各種疾病在自身免疫的攻擊對(duì)象,、免疫應(yīng)答類型和臨床表現(xiàn)等方面均有各自的特點(diǎn),。

AIH以自身免疫細(xì)胞攻擊肝細(xì)胞為主，血清自身抗體陽性,、轉(zhuǎn)氨酶和免疫球蛋白G水平升高為其特點(diǎn),，肝組織學(xué)上以中度、重度界面性肝炎為主要特點(diǎn),。由于AIH缺乏特異性臨床表現(xiàn)和生化指標(biāo),，其臨床診斷仍存在一定困難。國際自身免疫性肝炎工作組(International Autoimmune Hepatitis Group, IAIHG)分別于1993年和1999年制定并更新了AIH的描述性診斷標(biāo)準(zhǔn)和診斷積分系統(tǒng),。2008 年IAIHG提出了AIH的簡(jiǎn)化診斷標(biāo)準(zhǔn),，其初衷是制定一種更適合日常臨床工作的積分系統(tǒng)，從而區(qū)別于主要用于科研的傳統(tǒng)診斷積分系統(tǒng),。此外,，由于AIH發(fā)病特點(diǎn)(慢性、急性),、病程(早期,、進(jìn)展期)、發(fā)病人群(兒童,、老年)和伴發(fā)疾病(重疊綜合征,、合并病毒性肝炎、脂肪性肝病)等方面的不同,，可表現(xiàn)出很大的異質(zhì)性,，給臨床診治帶來許多問題。2015 年,，歐洲肝病學(xué)會(huì)(European Association for the Study of the Liver,，EASL)更新了關(guān)于自身免疫性肝炎的臨床實(shí)踐指南。

PBC主要影響小葉間膽管,，以非化膿性,、肉芽腫性、淋巴細(xì)胞性小膽管炎和血清抗線粒體抗體(anti-mitochondrial antibody,，AMA)陽性為特點(diǎn),。2015 年，國際學(xué)術(shù)界建議將病名從“原發(fā)性膽汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis,，PBC)”更改為“原發(fā)性膽汁性膽管炎(primary biliary cholangitis,，PBC)”,，以便準(zhǔn)確地反映疾病特點(diǎn)，有利于緩解患者的精神負(fù)擔(dān),。同時(shí),，仍保留PBC這一縮寫以保持連貫性。該倡議一經(jīng)提出就獲得廣泛支持,，最新發(fā)表的相關(guān)論文均以原發(fā)性膽汁性膽管炎為疾病名,。AMA陰性PBC患者的診斷可參考特異性抗核抗體(antinuclear antibodies，ANA)熒光類型(核點(diǎn)型或核周型)或酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)檢測(cè)結(jié)果(抗sp100和抗gp210抗體)陽性,，但這種情況更需與其他膽汁淤積性肝病進(jìn)行鑒別診斷,。僅AMA陽性不足以診斷PBC，建議每年接受血清生化檢查,。這類患者接受肝活檢術(shù)也不失為一個(gè)可行的選擇,，部分患者存在膽管炎表現(xiàn)，有助于明確診斷和及早治療,。熊去氧膽酸(ursodeoxycholic acid,， UDCA)仍是目前最主要的治療藥物。對(duì)UDCA應(yīng)答不佳和肝硬化表現(xiàn)是PBC出現(xiàn)并發(fā)癥的最主要危險(xiǎn)因素,。早診早治仍是PBC處理的關(guān)鍵所在,。近年來，已引入肝瞬時(shí)彈性測(cè)定和連續(xù)性危險(xiǎn)系數(shù)評(píng)分系統(tǒng)(GLOBE 和UK-PBC積分)對(duì)PBC患者特別是進(jìn)展期患者進(jìn)行評(píng)估,，可能有助于對(duì)這些患者進(jìn)一步分層管理,。奧貝膽酸(obeticholic acid，OCA)對(duì)UDCA應(yīng)答不佳的PBC患者有一定療效,。但目前本藥昂貴,，藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)分析認(rèn)為OCA在費(fèi)用-療效方面并不樂觀，尚有待進(jìn)一步優(yōu)化提高,。從臨床經(jīng)驗(yàn)看,，貝特類藥物在緩解膽汁淤積方面有一定療效；相較于OCA,，它在價(jià)格方面的優(yōu)勢(shì)顯而易見,。此外，有關(guān)于PBC的研究中尚有一些不確定領(lǐng)域,，如血清IgG和轉(zhuǎn)氨酶水平到底應(yīng)該定在何種閾值以決定是否需要肝活檢或加用免疫抑制劑。2017年,，EASL 更新了關(guān)于PBC的臨床實(shí)踐指南,。

PSC和IgG4-SC主要影響肝內(nèi)外中等膽管和大膽管，形成同心圓或阻塞性膽管炎表現(xiàn),。PSC發(fā)病隱匿,，病情進(jìn)行性發(fā)展,，最終發(fā)展為肝硬化和肝衰竭。60%~ 80%的PSC患者伴發(fā)炎癥性腸病,，其中最常見的是潰瘍性結(jié)腸炎,。在PSC 臨床管理中，最大的難題在于明顯升高且不可預(yù)測(cè)的膽道及結(jié)腸惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn),。內(nèi)鏡下逆行胰膽管造影術(shù)(endoscopic retrograde cholangiopancreatography,， ERCP)因其高準(zhǔn)確性和預(yù)后評(píng)估價(jià)值，在患者臨床管理中起到重要作用,。然而,，ERCP必須與創(chuàng)傷性小或者無創(chuàng)的影像學(xué)和生化指標(biāo)一起綜合考量，如磁共振胰膽管成像(magnetic resonance cholangiography, MRC),。2017 年歐洲內(nèi)鏡學(xué)會(huì)(European Society of Gastrointestinal Endoscopy, ESGE) 和歐洲肝病學(xué)會(huì)推出關(guān)于ERCP和結(jié)腸鏡檢查在PSC中的臨床實(shí)踐指南,。目前尚無有效治療PSC的方法，對(duì)于進(jìn)展至終末期者,，肝移植是唯一的治療方法,。IgG4 -SC起病較晚，多數(shù)患者確診時(shí)年齡在50 ~ 60歲及以上,。在影像學(xué)方面,，IgG4- SC與PSC、胰頭癌和膽管癌的表現(xiàn)相似,。由于就診時(shí)常出現(xiàn)臟器腫塊(炎性占位所致),，易被誤診為惡性腫瘤而行外科切除?；颊咝g(shù)后常因該類術(shù)式探查范圍廣泛而使生活質(zhì)量受到嚴(yán)重影響,。若在外科手術(shù)前常規(guī)篩查IgG4相關(guān)性疾病，可避免不必要的創(chuàng)傷,。目前為止,，糖皮質(zhì)激素是治療IgG4-SC的主要藥物，但30%~ 50%的患者會(huì)在激素減量或停藥后復(fù)發(fā),。療效主要與受累臟器的纖維化程度相關(guān),，未經(jīng)治療者的病變組織可從淋巴-漿細(xì)胞炎癥進(jìn)展至廣泛性纖維化(特別是當(dāng)甲狀腺受累和出現(xiàn)后腹膜纖維化時(shí))，這部分難治性患者的激素療效很差,，預(yù)后不佳,。最近，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院馬雄教授課題組率先發(fā)表了國內(nèi)第一篇針對(duì)IgG4-SC患者臨床特點(diǎn),、治療應(yīng)答和預(yù)后的臨床研究,，優(yōu)化了血清IgG4水平的臨界值并提出評(píng)估預(yù)后的相關(guān)臨床指標(biāo)，使之更好地適用于我國患者,。

雖然近20年來自身免疫性肝病在臨床和基礎(chǔ)研究方面取得了長足進(jìn)步,，但仍有很多方面亟待提高或填補(bǔ)空白,。目前缺乏相關(guān)流行病學(xué)資料，臨床漏診誤治情況仍有發(fā)生,，嚴(yán)重影響了患者的生存期和生活質(zhì)量,。2015年，由中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì),、消化病學(xué)會(huì)和感染病學(xué)會(huì)聯(lián)合推出《自身免疫性肝炎診斷和治療共識(shí)》《原發(fā)性膽汁性肝硬化(又稱原發(fā)性膽汁性膽管炎)診斷和治療共識(shí)》《原發(fā)性硬化性膽管炎診斷和治療共識(shí)》和《膽汁淤積性肝病診斷和治療共識(shí)》,，這四部共識(shí)意見的正式發(fā)布可以說是我國肝病學(xué)界的里程碑事件。由于自身免疫性肝病的發(fā)病率普遍較低,，一個(gè)臨床中心隨訪的病例數(shù)常常有限,。因此，我們亟需開展多中心的合作研究,，特別是隨機(jī)對(duì)照前瞻性研究,，以闡明我國自身免疫性肝病的臨床病理特點(diǎn)和遺傳易感背景，優(yōu)化診斷標(biāo)準(zhǔn)和治療方案,，為最終提出我國自身免疫性肝病診治指南提供堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ),。筆者通過認(rèn)真思考提出以下建議，拋磚引玉,，供肝病專家和同道討論,，不當(dāng)之處敬請(qǐng)指正。

(1)建立健全自身免疫性肝病協(xié)作研究平臺(tái),、臨床信息庫和生物樣本庫,，為臨床隊(duì)列的觀察研究、多中心隨機(jī)對(duì)照干預(yù)研究打下堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ),。

(2)標(biāo)準(zhǔn)化自身免疫性肝病相關(guān)自身抗體,、肝臟組織學(xué)檢查結(jié)合國內(nèi)情況對(duì)自身免疫性肝病及其重疊綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行驗(yàn)證和優(yōu)化。通過對(duì)自身免疫性肝病患者進(jìn)行分層分析,，鑒定疾病進(jìn)展的危險(xiǎn)因素,，分選療效不佳患者以便重點(diǎn)關(guān)注和預(yù)先干預(yù)。

(3)采取隨機(jī)抽樣方法選取代表性社區(qū)進(jìn)行自身免疫性肝病流行病學(xué)調(diào)查,，對(duì)確診的自身免疫性肝病患者開展發(fā)病因素,、自然史和生活質(zhì)量調(diào)查，了解自身免疫性肝病的發(fā)病和轉(zhuǎn)歸情況,。

(4)國際上開展的全基因組關(guān)聯(lián)分析(genome wide association study, GWAS)和免疫學(xué)芯片研究鑒定了一些參與天然免疫或獲得性免疫應(yīng)答方面的易感位點(diǎn),，但東西方人群之間可能存在極大差異的遺傳易感性，使得我國這方面的研究格外迫切,。因此,，有必要結(jié)合GWAS和大規(guī)模測(cè)序?qū)ξ覈巳鹤陨砻庖咝愿尾∵M(jìn)行群體遺傳學(xué)研究，為闡明發(fā)病機(jī)制和尋找新的診斷標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)提供線索,。

(5)明確自身免疫性肝病及其重疊綜合征的治療指征,、治療應(yīng)答和預(yù)后因素，并探索難治性自身免疫性肝病患者的特點(diǎn),、預(yù)測(cè)因素,，尋找新的有效處理方法。

(6)明確肝移植術(shù)在自身免疫性肝病治療中的術(shù)后免疫治療方案,、長期預(yù)后,、并發(fā)癥及術(shù)后復(fù)發(fā)情況。

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慢性肝病是嚴(yán)重危害我國人民健康的最常見疾病之一，自身免疫性肝病作為一種特殊類型的慢性肝病,，因其病因和發(fā)病機(jī)制尚不完全明了,，且高發(fā)病率和高死亡率，越來越受到我國消化和肝病學(xué)界專家及臨床醫(yī)師們的關(guān)注,。

《自身免疫性肝病基礎(chǔ)與臨床》于2006年出版,，是國內(nèi)首部關(guān)于自身免疫性肝病的專著，出版后廣受業(yè)界專家和讀者好評(píng),。隨著醫(yī)學(xué)的快速發(fā)展,，近15年來免疫學(xué)領(lǐng)域取得了許多突破性的進(jìn)展，為了更好地適應(yīng)廣大臨床醫(yī)生,、醫(yī)學(xué)生,、科研工作者和患者的需要，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院消化內(nèi)科馬雄教授和邱德凱教授綜合近年來國際上最新的研究進(jìn)展和歐美肝病學(xué)會(huì)共識(shí)指南,，并結(jié)合中國人自身特點(diǎn),，對(duì)《自身免疫性肝病基礎(chǔ)與臨床》做了重要補(bǔ)充和全新修訂。

馬雄 ▎

邱德凱 ▎