來源：國際肝病

作者：王貴強

自身免疫性肝炎（AIH）　

　　遺傳學、許可性免疫組庫（permissive immune repertoire）,、免疫調(diào)節(jié)功能失調(diào)以及環(huán)境因素的相互作用參與了AIH的發(fā)病機制,。目前，臨床普遍應用新的簡化積分系統(tǒng)診斷AIH,，具體的項目包括自身抗體,、IgG、肝組織學以及排除病毒性肝炎等,，如果積分為6和≥7,，則分別疑診和確診為AIH,。

　　單用糖皮質(zhì)激素或者聯(lián)合應用硫唑嘌呤是AIH的一線治療，如果患者應用一線治療后未能獲得緩解,，或者不能耐受一線藥物,，則需要考慮靜脈注射免疫球蛋白、環(huán)孢霉素,、他克莫司,、雷帕霉素、霉酚酸,、來氟米特,、英夫利昔單抗、阿達木單抗,、依那西普,、熊去氧膽酸（UDCA）等其他治療。

　　單用強的松治療時,，初始劑量為40~60 mg/d,，聯(lián)合應用硫唑嘌呤時，強的松的初始劑量為20~30 mg/d,，然后,，以5 mg/1~2周至5 mg/1~3月的速度逐漸減量，以5~10 mg/d的維持量長期治療,。停藥后持續(xù)病情穩(wěn)定的患者比例與鞏固治療的時間有關,，維持治療不足2年、維持2年和4年的持續(xù)病情穩(wěn)定率分別為10%,、17%和67% ,，因此，需要強調(diào)鞏固治療,，出現(xiàn)組織學改善后繼續(xù)治療至少半年,，建議長期維持治療，尤其是肝硬化患者更不能輕易停藥,。和其他激素相比,，布地奈德主要通過首過效應作用于肝臟，可明顯減輕全身副作用,。一項研究對應用布地奈德（3 mg,，每日3次）和強的松（40 mg/d）治療AIH進行比較，6個月時,，布地奈德治療組患者的完全應答率顯著高于強的松治療組（P<0.001）,，并且滿月臉、痤瘡,、“水牛背”等激素相關副作用顯著減輕,。

　　對于失代償期活動性肝硬化患者,，也應該積極治療,，可應用強的松單藥或聯(lián)合硫唑嘌呤治療,，大部分患者應答良好，肝纖維化可以逆轉(zhuǎn),，10年生存率可達90%,。

原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）　

　　PBC的主要病理學特征為主要累及間隔膽管和小葉間膽管的慢性非化膿性破壞性膽管炎。2009年EASL膽汁淤積性肝病指南對PBC的診斷建議為：成年患者存在不能解釋的堿性磷酸酶（ALP）水平升高且抗線粒體抗體（AMA）及M2亞型陽性,，可作出臨床診斷,；如果AMA陰性，則根據(jù)肝組織學病理特點診斷,；對于AMA陽性,，肝臟生化學指標正常者，每年隨訪,。PBC的其他臨床特征包括：特異性抗核抗體（ANA）（Sp100和gp210）,、血清IgM升高、高膽固醇血癥/黃色瘤,、干燥綜合征,、瘙癢、疲乏等,。

　　UDCA是目前唯一被美國FDA批準用于治療PBC的藥物,，作用機理包括：減輕內(nèi)源性膽鹽毒性；保護線粒體,，抗細胞凋亡,；免疫調(diào)節(jié)作用；影響細胞內(nèi)信號傳導,。研究表明,，早期PBC患者應用UDCA治療，不需要肝移植的10年生存率與匹配的一般人群相似,。PBC患者應用UDCA治療后的生化學應答可用于預測長期預后,。研究表明，應答良好,、符合“巴黎標準”[UDCA治療1年后,，膽紅素<1 mg/dL，ALP≤3倍正常值上限（×ULN）,，AST≤2×ULN]者的15年生存率與對照人群相似,；應用UDCA治療2年時，生化學應答未能符合“多倫多標準”（ALP<1.67×ULN）者不需要肝移植的生存率顯著降低,；符合修訂的“巴黎標準”（UDCA治療1年后,，膽紅素<1 mg/dL,，ALP<1.5×ULN，AST<1.5×ULN）者無并發(fā)癥的生存率顯著高于未能達到標準者,。

　　對于應用UDCA效果不佳的PBC患者,，需要探索其他聯(lián)合治療方案。初步研究發(fā)現(xiàn),，PBC患者應用UDCA 和布地奈德聯(lián)合治療,，較單用UDCA治療，可以使ALP水平顯著降低,，治療3年后,，疾病分期和肝纖維化的消退更加顯著。

　　2009年EASL指南建議：PBC首選UDCA治療（13~15 mg·kg-1·d-1）,，長期服藥,。早期患者及治療1年時應答良好者長期療效明確，應答不完全的非肝硬化患者可應用UDCA和布地奈德（6~9 mg/d）聯(lián)合治療,，晚期患者強烈建議肝移植,。

　　王貴強教授報告了他們中心應用激素治療PBC患者的隊列研究，該項回顧性分析納入2012年底前,，依照2009年EASL指南初次確診為PBC的患者,，入組標準為：IgG升高（1~2×ULN），轉(zhuǎn)氨酶升高（1~5×ULN）,，既往未接受相應治療,。31例患者應用UDCA單一治療，29例患者應用強的松+硫唑嘌呤+UDCA聯(lián)合治療,，逐漸減量激素,。結(jié)果，聯(lián)合治療組和UDCA單藥治療組相比,，ALP,、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）、ALT,、AST,、IgG和IgM水平降低更多，血清白蛋白水平顯著較高,，用于評估肝纖維化程度的AST和血小板比值指數(shù)（APRI）以及S指數(shù)[（1000×GGT）÷血小板計數(shù)（109/L）×白蛋白2]下降更多,，完全生化學應答（ALP、 ALT及AST均恢復正常）率顯著較高,。因此,，對于伴IgG及轉(zhuǎn)氨酶升高的PBC患者，強的松+硫唑嘌呤+UDCA聯(lián)合治療方案優(yōu)于UDCA單一治療。

　　奧貝膽酸（OCA）能夠選擇性激活膽汁酸核受體FXR,，有望成為PBC的治療新藥,。臨床試驗表明，OCA能夠顯著降低UDCA治療應答不佳PBC患者的ALP,、GGT和ALT水平,，10~50 mg均有效，瘙癢是最常見的不良反應,，與劑量明顯相關,，10 mg劑量組最低。一項研究對應用UDCA治療的PBC患者加用苯扎貝特（400 mg/d）聯(lián)合治療,，1年后，大多數(shù)患者的ALP水平降至正?；?lt;1.5×ULN,。其他治療包括：抗炎、抗氧化和抗纖維化治療,；針對骨質(zhì)疏松和并發(fā)癥的治療等,。

重疊綜合征　

　　定義為兼有兩種自身免疫性肝病的形式，可以同時存在或順序出現(xiàn)兩種疾病,，也可表現(xiàn)為疾病交替出現(xiàn),，沒有明確界限和重疊，如AIH和PBC,、AIH和原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）或PBC和PSC,。

　　在AIH-PBC重疊綜合征中，只有很少一部分患者按照AIH診斷積分系統(tǒng)可以診斷為“AIH”,，而20%的PBC患者按照積分系統(tǒng)將診斷為“可疑AIH”,。AIH-PBC重疊綜合征較單純PBC疾病進展快，預后差,，對于所有診斷PBC的患者,，都需要進一步明確是否存在重疊綜合征，常常需要肝組織學鑒別,。EASL指南推薦UDCA和糖皮質(zhì)激素聯(lián)合治療,；也可以考慮初始單一UDCA治療，若治療3個月效果不佳,，再聯(lián)合激素治療,；長期治療可考慮UDCA、激素和硫唑嘌呤三聯(lián)治療,；對UDCA治療單一PBC過程中發(fā)展為AIH者,，建議聯(lián)合免疫抑制劑治療。

　　AIH-PSC重疊綜合征常見于兒童和青少年，診斷需要ERCP或MRCP檢查,，組織學存在AIH 和PSC的證據(jù),，IgG升高，SMA或ANA陽性,，p-ANCA常常陽性,，GGT和ALP升高，伴或不伴ALT和AST升高,，常常合并炎癥性腸?。↖BD）?？蓱肬DCA（15~20 mg·kg-1·d-1）聯(lián)合強的松龍（0.5 mg·kg-1·d-1,，逐漸減量至10~15 mg/d），或同時聯(lián)合硫唑嘌呤（50~75 mg/d）治療,，治療應答和預后優(yōu)于單純PSC,，終末期肝病需行肝移植術。

IgG4相關性膽管炎　

　　IgG4相關性膽管炎是近年認識的一種病因不明的疾病,，多發(fā)生在高齡男性患者,，其特點為血清IgG4升高，并且在膽管和肝組織中出現(xiàn) IgG4陽性漿細胞浸潤,，表現(xiàn)生化學異常和膽管病變,，累及肝內(nèi)膽管和胰膽管，常伴有自身免疫性胰腺炎,，和炎癥性腸病無關,，對糖皮質(zhì)激素治療的應答良好。

　　王貴強教授最后總結(jié)：應積極治療各個階段的AIH,，并且重視重疊綜合征和特殊類型自身免疫性肝病的診斷,，建議對膽汁淤積性肝病患者進行肝組織學檢查，早期應用UDCA治療PBC可獲得良好效果,，兒童AIH若激素效果不佳,，需要行膽管檢查，對丙型肝炎和AIH進行鑒別,，對于治療決策有重要意義,，需要重視IgG4相關性膽管炎的診斷。