阿司匹林在動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）的一級(jí)預(yù)防方面，大部分臨床研究的結(jié)果與二級(jí)預(yù)防和急救治療結(jié)果不同,，其降低的心血管事件和增加的出血事件幅度相近,，特別是在低心血管風(fēng)險(xiǎn)的人群。因此,，各國指南中關(guān)于阿司匹林一級(jí)預(yù)防的內(nèi)容并非都是肯定的：歐洲心臟病學(xué)學(xué)會(huì)（ESC）指南沒有推薦阿司匹林用于一級(jí)預(yù)防[1],；美國預(yù)防服務(wù)工作組（USPSTF）在考慮阿司匹林對(duì)心血管事件和出血事件的影響，以及長(zhǎng)期應(yīng)用對(duì)降低結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)的潛在影響后,，推薦阿司匹林用于一級(jí)預(yù)防時(shí)應(yīng)基于患者未來心血管疾?。–VD）風(fēng)險(xiǎn)、出血風(fēng)險(xiǎn)以及患者個(gè)體化特點(diǎn)[2],。2018年有三項(xiàng)旨在填補(bǔ)既往阿司匹林一級(jí)預(yù)防治療知識(shí)空白的臨床研究報(bào)告,，即糖尿病患者心血管事件預(yù)防研究（ASCEND）（15 480例）[3],、阿司匹林減少老年人事件研究（ASPREE）（19 114例）[4,5,6]和應(yīng)用阿司匹林降低初發(fā)血管事件風(fēng)險(xiǎn)研究（ARRIVE）（12 546例）[7]，其對(duì)象包括糖尿病患者,、老年人和高危人群,。新的報(bào)告結(jié)果增加了對(duì)阿司匹林一級(jí)預(yù)防療效的質(zhì)疑。
最近,，包括上述三項(xiàng)研究的一級(jí)預(yù)防文獻(xiàn)薈萃分析相繼發(fā)表,，影響較大的是Mahmoud等[8]在EurHeart J發(fā)表的報(bào)告和Zheng和Roddick[9]在JAMA發(fā)表的報(bào)告。
Mahmoud等[8]的薈萃分析包括2018年9月25日之前的11項(xiàng)一級(jí)預(yù)防（>500例）隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),，共157 248例患者,，隨訪（6.6±0.7）年。10年主要心血管事件（MACE）風(fēng)險(xiǎn)未報(bào)均值（11項(xiàng)中6項(xiàng)<8%,，3項(xiàng)>10%,，2項(xiàng)未報(bào)）。此分析未報(bào)告心血管事件聯(lián)合終點(diǎn)（心血管死亡率,、非致死性心肌梗死和卒中）,，入選者排除了有冠狀動(dòng)脈斑塊的無癥狀（高危）人群。結(jié)果顯示,，全因死亡率沒有降低（RR 0.98,，95%CI 0.93~1.02，P=0.30）,，序列分析顯示全因死亡率風(fēng)險(xiǎn)降低5%,，但獲益無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；出血事件增加（RR 1.47,，95%CI 1.31~1.65,，P<0.000 1）；心肌梗死事件顯著降低（RR 0.82,，95%CI 0.71~0.94,，P=0.006）。其結(jié)論為在沒有確定CVD的人群,，預(yù)防應(yīng)用阿司匹林沒有降低全因死亡率,，而增加了嚴(yán)重出血，常規(guī)應(yīng)用阿司匹林進(jìn)行一級(jí)預(yù)防需要重新考慮,。
Zheng和Roddick[9]在JAMA發(fā)表的報(bào)告與Mahmoud等[8]文章比較,，因其內(nèi)容更全面（報(bào)告了心血管事件聯(lián)合終點(diǎn)，人群10年CVD風(fēng)險(xiǎn)較高,，入選隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)樣本較大）,，引起了更多的關(guān)注。文章包括了截止于2018年11月1日的13項(xiàng)一級(jí)預(yù)防隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（>1 000例）研究報(bào)告，共計(jì)164 225例患者,，隨訪1 050 511人年,，隨訪中期5.0（4.7~6.7）年，10年CVD風(fēng)險(xiǎn)平均9.2%（2.6%~15.9%）,。這項(xiàng)薈萃分析證實(shí),，盡管面臨這些臨床研究已經(jīng)采取公認(rèn)的常規(guī)預(yù)防措施，如應(yīng)用他汀類藥物等的挑戰(zhàn),，阿司匹林在一級(jí)預(yù)防中的獲益/風(fēng)險(xiǎn)比并沒有因?yàn)樾陆娜?xiàng)結(jié)果而改變,。其心血管事件聯(lián)合終點(diǎn)（心血管死亡率、非致死性心肌梗死和卒中）阿司匹林組（57.1%/萬人年）與未用阿司匹林組（61.4%/萬人年）比較有明顯改善（HR 0.89,，95%CI 0.84~0.95），絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)較少（ARR）0.38%（95% CI 0.20%~0.55%）,，獲益所需治療人數(shù)（NNT）=265例,。同時(shí)重要出血事件也明顯增加，阿司匹林組（23.1%/萬人年）與未用阿司匹林組（16.4%/萬人年）比較,，HR 1.43（95%CI 1.30~1.56）,，絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)增加（ARI）0.47%（95% CI 0.34%~0.62%），受到傷害所需人數(shù)（NNH）=210例,。同樣,，阿司匹林應(yīng)用也沒有降低心血管全因死亡率。
按照10年CVD風(fēng)險(xiǎn)高低分組分析,，低危（<10%）和高危（≥10%）人群用與不用阿司匹林的結(jié)果見表1,。表1可見，高危組聯(lián)合終點(diǎn)ARR優(yōu)于低危組,，NNT優(yōu)于低危組,，顱內(nèi)出血差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。文章的結(jié)論是：阿司匹林用于無CVD人群可以降低心血管事件,，但增加嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn),，在CVD一級(jí)預(yù)防中的獲益與出血風(fēng)險(xiǎn)需要充分討論。Gaziano[10]教授在同期雜志所寫評(píng)論中強(qiáng)調(diào)指出：（1）由于NNT（265例）和NNH（210例）相近,，導(dǎo)致部分指南沒有推薦阿司匹林用于一級(jí)預(yù)防,；但另一方面，USPSTF推薦,，可以通過優(yōu)化CVD風(fēng)險(xiǎn)和出血風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估方法,，以及慎重選擇心血管事件和出血事件的參數(shù)指標(biāo)，改善阿司匹林在CVD一級(jí)預(yù)防中的獲益/風(fēng)險(xiǎn)比[2],。（2）Zheng和Roddick的薈萃分析對(duì)阿司匹林一級(jí)預(yù)防的獲益/風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估支持USPSTF的推薦,，且最近幾個(gè)新的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果并沒有改變以往對(duì)于阿司匹林一級(jí)預(yù)防的評(píng)價(jià)。（3）臨床醫(yī)生在應(yīng)用阿司匹林進(jìn)行CVD一級(jí)預(yù)防時(shí),，必須考慮其他降低風(fēng)險(xiǎn)的措施,，如戒煙,、控制血壓和膽固醇水平。（4）在某些國家和地區(qū),，CVD風(fēng)險(xiǎn)仍在上升,，其他預(yù)防措施（如他汀類藥物）尚不充分，廉價(jià)的預(yù)防措施阿司匹林可能有一定作用,。Gaziano教授總結(jié)指出："阿司匹林仍然是一種重要的藥物,，用于心血管急癥及后續(xù)治療，用于CVD二級(jí)預(yù)防,，以及（在慎重選擇適應(yīng)證的患者）用于一級(jí)預(yù)防",。
2016年USPSTF納入11項(xiàng)阿司匹林一級(jí)預(yù)防研究，共95 456例研究對(duì)象的薈萃分析顯示,，阿司匹林雖然能降低非致死性心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)22%（95%CI 0.71~0.87）,、非致死性卒中14%（95%CI 0.76~0.98）和全因死亡風(fēng)險(xiǎn)6%（95%CI 0.89~0.99），但僅在10年ASCVD風(fēng)險(xiǎn)≥10%的患者中,，凈獲益才會(huì)超過出血風(fēng)險(xiǎn)[2],。隨后，美國指南開始重視一級(jí)預(yù)防人群的心血管風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,，USPSTF,、美國心臟協(xié)會(huì)（AHA）、美國糖尿病學(xué)會(huì)（ADA）等對(duì)于阿司匹林一級(jí)預(yù)防的推薦也逐漸嚴(yán)格,。如隨后USPSTF關(guān)于阿司匹林用于CVD和結(jié)直腸癌一級(jí)預(yù)防的建議聲明僅推薦年齡50~69歲,、10年CVD風(fēng)險(xiǎn)≥10%、出血風(fēng)險(xiǎn)不增加,、期望壽命≥10年且愿意服藥至少10年的患者使用阿司匹林進(jìn)行一級(jí)預(yù)防[11],。
筆者認(rèn)為，阿司匹林在一級(jí)預(yù)防中可以明顯降低心血管事件聯(lián)合終點(diǎn)（心血管死亡率,、非致死性心肌梗死和卒中）,，但嚴(yán)重的出血副作用抵消了部分療效，降低了獲益/風(fēng)險(xiǎn)比,。必須看到,，我國作為一個(gè)發(fā)展中國家，CVD的上升趨勢(shì)尚未得到遏制,，心血管死亡率占比為43%~45%[12],，原因是不健康的生活方式和心血管危險(xiǎn)因素的增加。顯然,，在一級(jí)預(yù)防中改善生活方式和加強(qiáng)教育是首要措施,，控制高危因素是關(guān)鍵，但在高危有適應(yīng)證人群應(yīng)用低劑量的阿司匹也是其內(nèi)容之一。另一方面,，出血副作用（主要是消化道出血）是可能有效避免或減少的：用藥前仔細(xì)篩查和排除出血高危人群,，提前治愈胃腸道病變，合并應(yīng)用胃腸黏膜保護(hù)劑如質(zhì)子泵抑制劑（PPI）或H2受體拮抗劑（H2RA）等,，但我國這方面的工作還很不夠,。因此，結(jié)合既往研究和國內(nèi)外推薦,，阿司匹林在心血管高危人群中的一級(jí)預(yù)防作用仍不能否定,，關(guān)鍵在于人群的選擇和應(yīng)用的方法。在具有多重危險(xiǎn)因素,，10年CVD風(fēng)險(xiǎn)≥10%,，并且能有效預(yù)防出血副作用的人群，阿司匹林一級(jí)預(yù)防的總獲益大于風(fēng)險(xiǎn),?！栋⑺酒チ衷趧?dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病中的臨床應(yīng)用中國專家共識(shí)（2005）》就給出了4類適宜阿司匹林一級(jí)預(yù)防的高危人群[13]?！吨袊难懿☆A(yù)防指南（2017）》將阿司匹林一級(jí)預(yù)防適宜人群擴(kuò)大為5類[12]。隨著新的臨床證據(jù)不斷出現(xiàn),，我們正在討論修改更新上述共識(shí)的內(nèi)容,，即將發(fā)表。
