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編者按：公元1082年,，被貶黃州的蘇軾在這一年寫下了有名的《赤壁賦》和《后赤壁賦》。大文豪寬闊的胸懷似乎絲毫不在意人生的窘迫,，剛剛發(fā)出“有客無酒,，有酒無肴，月白風清,，如此良夜何,？”的無奈感慨，須臾就可“于是攜酒與魚,，復游于赤壁之下”,。 后基因組時代，我們攜SNP與表型,，還需要什么才能復游于“赤壁”之上呢,？ 這幾年得益于測序技術的進步，我們對生物的研究,，已徹底的進入了基因組時代,。一個個參考基因組測序計劃+群體重測序計劃得以實施，給我們講著一個個作物遺傳變異,、重要性狀遺傳調(diào)控結構的精美故事,，每每發(fā)表于頂級期刊。這里面就不得不提一個重要的技術GWAS,，學術翻譯“全基因組關聯(lián)分析”,，小名也叫“織襪子”。 可是GWAS只是給出和某個性狀關聯(lián)的SNP位置,，究竟是哪個基因影響表型,，我們還需要從近等基因系、導入系這些穩(wěn)扎穩(wěn)住的遺傳學方法去鎖定我們要的基因,。尤其是像小麥這種LD衰減距離超級巨大的物種,，不光我們GWAS定位到的區(qū)間非常巨大，甚至連我們GWAS的底層模型都會被帶偏,，產(chǎn)生更多的假陽性。 相對于動植物可以人為再創(chuàng)建群體,，設計實驗來定位克隆基因,。人類里面因為倫理等各種原因，只能依賴自然群體,。同時如果能在GWAS這一層面上就能解決大部分問題,，那是再好不過了。這幾年GWAS在人類里面又有很多新的進展,，比如利用轉(zhuǎn)錄組測序的方法補充GWAS分析（注意是補充不是替代）,，Transcriptome-wide association studies,，簡稱TWAS。 最近一期的NG上面在線了兩篇關于TWAS的文章,，一篇題為《Probabilistic fine-mapping of transcriptome-wide association studies》的研究文章,，提出了一種FOCUS (fine-mapping of causal gene sets)的方法，利用GWAS結果,，群體材料全基因組轉(zhuǎn)錄組結果,，候選位點的LD等這些信息，構建統(tǒng)計模型,，給出了候選位點每個基因的可能性,，為我們尋找關聯(lián)區(qū)域的候選基因提供了新的信息。 圖1. FOCUS基本原理 這種方法其實是直接檢測gene-trait的關聯(lián)性,。如圖1所示,，a圖上是普通的GWAS曼哈頓圖；中間是利用全基因組轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù),，建立的SNP-gene 表達的影響關系,，G代表基因，G1,、G2,、G3、G4,、G5和G6是這個候選區(qū)間的6個基因,，每一列是一個SNP，顏色深淺代表每個SNP對這6個基因表達量變化的影響大??；下方是這個區(qū)間SNP之間的LD關系。利用這些信息,，進行統(tǒng)計模型的計算,，得到右圖6個基因和性狀的關聯(lián)性。相對于之前利用SNP位置找基因,，提供了一個直接基因和表型關聯(lián)關系,，利于我們更快的找到關鍵基因。 圖2. FOCUS方法模擬結果 是不是這樣呢,？ 作者首先進行了模擬分析,，發(fā)現(xiàn)83%的致病基因會都會落在FOCUS 90%的置信區(qū)間里。 這種方法最大的弊端是什么呢,？ 就是我們基因影響表型的表達部位,，不在我們轉(zhuǎn)錄組測序的組織里，那這種方法就會有偏差,。舉例來說,，如果表型是雄性不育,，那么目標基因的表達部位可能就是在花藥里，但是我們測的轉(zhuǎn)錄組卻是在葉片里,。那還能得到可靠結果嗎,？作者的分析結果是一定程度上可以的。圖2,，e圖說明,，致病基因只要在測序組織表達量和致病組織表達量（發(fā)揮功能組織）有0.2以上的遺傳力，就可以被相當?shù)墓πz測到,，這在一定程度上緩解了轉(zhuǎn)錄組測序的組織要求嚴格性,。 這種方法是不是真的這么好呢？ NG同期在線了另一篇題為《Opportunities and challenges for transcriptome wide association studies》的觀點文章對TWAS這種方法進行更為廣泛的測試和討論,。這篇文章也提出基因表達量之間的關聯(lián)性,，基因間位置的重疊性，測序的組織差異等問題都會帶來假陽性,？但是,，TWAS依然相對于孤零零的只有SNP-trait的GWAS結果而言，是一個很大的進步,。TWAS確實能在一定程度上增大我們找到真正候選基因的可能性,。文章同時也指出在做TWAS時候要尤其注意基因表達的相關性和組織偏好性。 那么,，TWAS會很快在小麥里得以運用嗎,？ 讓我們，別持目以待,，早點動手開始吧,！所以，哪位老板那里有群體,，有數(shù)據(jù),，讓我們來玩一次吧。 |
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