|
我們的遺傳物質(zhì)中只有一小部分DNA能夠轉(zhuǎn)錄翻譯為蛋白質(zhì),，并組成整個(gè)身體。但是其余的DNA并非沒有用處,，其中一些被稱為非編碼RNA的分子正在被越來越多的研究證實(shí)有重要的調(diào)控作用,，長鏈非編碼RNA就是其中的一大類。 長鏈非編碼RNA（lncRNA）,，其由大于200個(gè)核苷酸序列長度和缺乏翻譯的開放閱讀框（ORF）的異質(zhì)轉(zhuǎn)錄物,。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)lncRNA具有多種功能，包括順式和反式基因表達(dá)調(diào)節(jié)，對(duì)蛋白質(zhì)功能的調(diào)節(jié),，以及細(xì)胞核結(jié)構(gòu)的組成等等,。雖然已經(jīng)鑒定了許多l(xiāng)ncRNA，但我們對(duì)它們?cè)诓溉閯?dòng)物生理中的作用的理解仍然有限,。 近日,，美國德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心的研究人員在 eLife 雜志發(fā)表了題為：PUMILIO hyperactivity drives premature aging of Norad-deficient mice 的研究論文。 該研究發(fā)現(xiàn)lncRNA-Norad的缺失會(huì)導(dǎo)致小鼠基因組不穩(wěn)定性和線粒體障礙,，進(jìn)而引起小鼠過早衰老,，這一發(fā)現(xiàn)為非編碼RNA和RNA結(jié)合蛋白在正常生理和衰老中的作用提供了新的見解并開辟了新的研究線索。 lncRNA-Norad,，是一個(gè)最近才被描述的非編碼RNA,，是一個(gè)由DNA損傷激活的非編碼RNA（Noncoding RNA activated by DNA damage，簡稱Norad）,，它與該類中的大多數(shù)轉(zhuǎn)錄物不同,，因?yàn)槠湓诓溉閯?dòng)物細(xì)胞中具有高豐度并且在哺乳動(dòng)物物種中具有強(qiáng)烈的進(jìn)化保守性。 RNA結(jié)合蛋白 PUMILIO1（PUM1）和PUMILIO2（PUM2）,，通過與其靶基因的mRNA的特異性結(jié)合,，降低其翻譯的速度和效率。 在人類細(xì)胞中的實(shí)驗(yàn)表明,，lncRNA-Norad是PUMILIO（PUM1和PUM2）的強(qiáng)負(fù)調(diào)節(jié)劑,，能夠在細(xì)胞內(nèi)結(jié)合大部分PUM1和PUM2，從而限制了PUM1和PUM2對(duì)靶mRNA的抑制作用,。 之前的研究已經(jīng)在細(xì)胞水平證實(shí),，Norad的失活會(huì)導(dǎo)致PUMILIO過度活躍，而PUMILIO的靶mRNA包括了有絲分裂,、DNA修復(fù)和DNA復(fù)制的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子,。因此，Norad的失活會(huì)導(dǎo)致顯著的基因組不穩(wěn)定性,。 為了研究動(dòng)物水平上lncRNA-Norad的功能和作用機(jī)制,，研究團(tuán)隊(duì)通過CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)，創(chuàng)造了lncRNA-Norad缺失的小鼠模型,。 與對(duì)照組的正常小鼠相比,，Norad的刪除雖然不會(huì)影響明顯影響小鼠的發(fā)育，但是,，隨著時(shí)間的推移,，Norad缺失的小鼠表現(xiàn)出明顯類似于早衰的多系統(tǒng)退行性表型，如毛發(fā)灰白,、脊柱側(cè)彎等,。 Norad的缺失導(dǎo)致PUM過度活躍,，從而對(duì)正常有絲分裂必不可少的基因的抑制增加，進(jìn)而導(dǎo)致基因組的不穩(wěn)定性,。Norad缺失也會(huì)引起嚴(yán)重的線粒體功能障礙,，這是因?yàn)檎{(diào)節(jié)線粒體體內(nèi)平衡的多個(gè)基因存在PUM的作用靶點(diǎn)（下圖綠色字體的基因）。 重要的是,，PUM2基因的過表達(dá)小鼠模型可以完全模擬Norad缺失小鼠模型的表型變化,。 這些令人信服的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，在動(dòng)物水平上lncRNA-Norad的缺失,，會(huì)導(dǎo)致PUM的過度活躍,，從而引發(fā)基因組不穩(wěn)定性、線粒體功能障礙和過早衰老相關(guān)表型,。 Norad的作用機(jī)制 這些發(fā)現(xiàn)證明了Norad在維持體內(nèi)PUMILIO活性的嚴(yán)格控制中的重要性,，并確立了這種lncRNA-RNA結(jié)合蛋白的相互作用在哺乳動(dòng)物生理學(xué)中的關(guān)鍵作用。也說明這些之前未被重視的基因很可能具有重要作用,，進(jìn)一步研究這種非編碼RNA及其靶蛋白的作用途徑,，有望發(fā)現(xiàn)哺乳動(dòng)物生理學(xué)和疾病的重要和意想不到的新見解。 論文鏈接： https:///articles/42650 本文由BioWorld公眾號(hào)原創(chuàng)發(fā)布,，如需申請(qǐng)白名單,，請(qǐng)留言或加管理員微信：ws73655。 |
|
|
