近年來lncRNA的研究進(jìn)展迅猛,，各類 lncRNA 被大量發(fā)現(xiàn)，lncRNA 的研究將是 RNA 基因組研究領(lǐng)域非常熱門的一個方向,。今天小編就與各位老師一起來看看有關(guān)lncRNA的最新研究進(jìn)展,。

Nat Cell Biol

2017-8-21    IF：20.06

lncRNA對腫瘤進(jìn)展的貢獻(xiàn)以及驅(qū)動其表達(dá)的調(diào)控機(jī)制是熱點(diǎn)研究領(lǐng)域。本文中,，作者描述了異源核核糖核蛋白E1（hnRNP E1）與位于調(diào)控其選擇性剪接的PNUTS（也稱為PPP1R10）pre-RNA的外顯子12中的核酸結(jié)構(gòu)元件結(jié)合,。HnRNP E1從該結(jié)構(gòu)元件釋放，在其沉默,，核胞質(zhì)易位或?qū)GFβ的應(yīng)答后,，允許選擇性剪接并產(chǎn)生PNUTS的非編碼亞型。功能上,，lncRNA-PNUTS在上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）期間用作miR-205的競爭性海綿,。在間充質(zhì)乳腺腫瘤細(xì)胞和乳腺腫瘤樣本中，lncRNA-PNUTS的表達(dá)升高,，與ZEB mRNA水平相關(guān),。因此，PNUTS是編碼PNUTS mRNA和lncRNA-PNUTS的雙功能RNA,，每個都會引起不同的生物學(xué)功能,。雖然PNUTS mRNA是普遍表達(dá)的，但lncRNA-PNUTS似乎受到嚴(yán)格調(diào)控,，依賴于hnRNP E1和腫瘤背景的狀態(tài),。

原文：

Grelet S, Link LA, Howley B, et al. A regulated PNUTS mRNA to lncRNA splice switch mediates EMT and tumour progression[J]. Nat Cell Biol, 2017.

Nat Immunol

2017-8-22    IF：21.506

長非編碼RNA（lncRNA）正成為免疫系統(tǒng)中基因表達(dá)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。研究表明,，lncRNA以高度譜系特異性的方式表達(dá),，并控制先天性和適應(yīng)性細(xì)胞類型的分化和功能,。在本綜述中，作者專注于lncRNAs用于調(diào)節(jié)編碼涉及免疫應(yīng)答產(chǎn)物基因的機(jī)制,，包括與染色質(zhì),，RNA和蛋白質(zhì)的直接相互作用。此外,，還討論了lncRNA生物學(xué)的新領(lǐng)域,，如增強(qiáng)子RNA，環(huán)狀RNA和細(xì)胞過程中RNA化學(xué)修飾的功能,。作者強(qiáng)調(diào)了對lncRNA在免疫系統(tǒng)和自身免疫疾病中的作用的了解和未來前景的重大差距,。

原文：

Chen YG, Satpathy AT, Chang HY. Gene regulation in the immune system by long noncoding RNAs[J]. Nat Immunol, 2017.

Circulation

2017-8-22    IF：19.309

背景：家族性高膽固醇血癥是一種常染色體顯性疾病，其特征是低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平嚴(yán)重升高,，心血管疾病早期風(fēng)險增加20倍,。雖然已經(jīng)鑒定出多個致病基因，但大多數(shù)FH患者是由于LDLR,，9型前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶/kexin或載脂蛋白B基因的突變,。最近的研究表明，許多FH患者盡管使用了高強(qiáng)度的他汀類藥物,，并且最近加入了9型前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶/kexin抑制劑,，卻無法達(dá)到最佳的LDL-C降低。

目的：作者最近研究表明,，lncRNA肝表達(dá)肝X受體誘導(dǎo)序列（LeXis）協(xié)調(diào)肝X受體和固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白轉(zhuǎn)錄因子之間的交互作用,，以維持肝固醇含量和血清膽固醇水平。LeXis被西方飲食或藥理學(xué)肝X受體激活強(qiáng)烈誘導(dǎo),，并禁止啟動子結(jié)合RNA結(jié)合蛋白Raly（小鼠肝臟中膽固醇生物合成基因的轉(zhuǎn)錄共激活因子）,。

結(jié)果：在本研究中，作者利用基因治療方法研究LeXis表達(dá)在FH小鼠模型中的長期影響,。使用在人肝臟特異性甲狀腺素結(jié)合球蛋白（TBG）啟動子控制下的表達(dá)LeXis的AAV8載體,，AAV8.hTBG.LeXis處理導(dǎo)致LeXis的持續(xù)表達(dá)和Srebp2及其涉及膽固醇生物合成的靶基因的顯著降低,，包括小鼠肝臟中的Hmgcr,。與基因表達(dá)變化一致，觀察到接受AAV8.hTBG.LeXis和AAV8.hTBG.GFP的小鼠之間肝臟總體外觀的顯著差異,。AAV8.hTBG.LeXis動物的肝臟顯示出與脂質(zhì)積累減少相一致的變化,。LeXis處理的小鼠的總膽固醇和甘油三酯水平顯著降低。與對照小鼠相比,，LeXis顯示出動脈粥樣硬化負(fù)荷的顯著降低,。這些結(jié)果證明了用于干預(yù)慢性代謝疾病如動脈粥樣硬化的lncRNA模擬治療策略的可行性。

結(jié)論：該模型突出了lncRNA作為轉(zhuǎn)錄調(diào)控機(jī)制的調(diào)節(jié)因子作用,。然而,，由于體內(nèi)缺乏實(shí)質(zhì)的表型,，它們的生理作用不太明確。本研究表明在FH小鼠模型中,，基因治療促進(jìn)lncRNA的表達(dá)是可行的,，肝臟中長期LeXis的產(chǎn)生可降低血清膽固醇和動脈粥樣硬化。這種基因治療方法可能有臨床意義,。另一個引人注目的發(fā)現(xiàn)是LeXis處理的小鼠可防止肝固醇過載,。推測相同的基因治療策略可能有助于減輕脂肪性肝病。未來的研究將在相關(guān)疾病模型中解決這個問題,，以及LeXis在大型動物模型中修飾心臟代謝表型的能力,。

Fig. Mechanism of action of LeXis in reducing cholesterol biosynthetic gene expression

原文：

Tontonoz P, Wu X, Jones M, et al. Long Noncoding RNA Facilitated Gene Therapy Reduces Atherosclerosis in a Murine Model of Familial Hypercholesterolemia[J]. Circulation, 2017.

Circ Res

2017-8-18    IF：13.965

背景：心臟成纖維細(xì)胞（CFs）在壓力過載后驅(qū)動細(xì)胞外基質(zhì)重塑，導(dǎo)致纖維化和舒張功能障礙,。最近的研究描述了長非編碼RNA（lncRNA）在心臟病理學(xué)中的作用,。然而，仍然缺少關(guān)于lncRNA調(diào)節(jié)CF生物學(xué)并描述其在心臟重塑中的影響的詳細(xì)報告,。

目的：本研究中,，作者旨在表征慢性壓力超負(fù)荷后的小鼠CFs中的lncRNA表達(dá)，以鑒定富含CF的lncRNA,，并調(diào)查其對心臟纖維化和舒張功能障礙的功能和作用,。

方法與結(jié)果：總體 lncRNA分析鑒定了幾個失調(diào)的轉(zhuǎn)錄物。其中,，發(fā)現(xiàn)lncRNA母系表達(dá)基因3（Meg3）主要由CFs表達(dá),，并在晚期心臟重塑過程中進(jìn)行轉(zhuǎn)錄下調(diào)。在體外,，Meg3調(diào)節(jié)基質(zhì)金屬蛋白酶-2（MMP-2）的產(chǎn)生,。GapmeR介導(dǎo)的CFs中Meg3沉默導(dǎo)致Mmp-2轉(zhuǎn)錄下調(diào)，而在轉(zhuǎn)化生長因子-βI不存在和存在的情況下,，其又依賴于P53活性,。染色質(zhì)免疫沉淀顯示，通過抑制Mmp-2啟動子上的P53結(jié)合,，Meg3沉默阻止了轉(zhuǎn)化生長因子-β1進(jìn)一步誘導(dǎo)Mmp-2表達(dá),。一致地，主動脈縮窄后在體內(nèi)抑制Meg3可預(yù)防心肌MMP-2的誘導(dǎo),，導(dǎo)致心臟纖維化降低和舒張功能改善,。

結(jié)論：總而言之，研究結(jié)果揭示了Meg3在體外和體內(nèi)通過CFs調(diào)節(jié)MMP-2生成的關(guān)鍵作用,，確定了心臟纖維化發(fā)展的新參與者和預(yù)防心臟重塑的潛在新靶點(diǎn),。

原文：

Piccoli M T, Gupta S K, Viereck J, et al. Inhibition of the Cardiac Fibroblast–Enriched lncRNA Meg3 Prevents Cardiac Fibrosis and Diastolic DysfunctionNovelty and Significance[J]. Circulation Research, 2017, 121(5): 575-583.

Dev Cell

2017-8-21    IF：9.174

人類和動物的心臟發(fā)育過程具有差異動力學(xué)，表明在心臟發(fā)育過程中物種特異性調(diào)節(jié)因子的存在,。然而,，鑒于大多數(shù)編碼基因是保守的,，發(fā)現(xiàn)人特異性心臟調(diào)節(jié)基因仍然是一個挑戰(zhàn)。本文中,，作者報告了人特異性長非編碼RNA（Heart Brake LncRNA 1（HBL1））的鑒定,，其調(diào)節(jié)人誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（hiPSC）的心肌細(xì)胞發(fā)育。HBL1的過表達(dá)抑制hiPSC的心肌細(xì)胞分化,，而HBL1的敲降和敲除則增加心肌細(xì)胞分化,。 HBL1在AGO2復(fù)合物中與MIR1物理相互作用。HBL1中MIR1結(jié)合位點(diǎn)的破壞顯示出與HBL1敲除相似的效果,。SOX2結(jié)合HBL1啟動子并激活其轉(zhuǎn)錄,。在hiPSCs中敲除SOX2導(dǎo)致HBL1表達(dá)降低，心肌細(xì)胞分化效率升高,。 因此,，HBL1通過與SOX2和MIR1形成調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)，在調(diào)節(jié)人類特異性心肌細(xì)胞發(fā)育中發(fā)揮調(diào)節(jié)作用,。

Fig. A comprehensive view of ncDR database

原文：

Liu J, Li Y, Lin B ,et al. HBL1 Is a Human Long Noncoding RNA that Modulates Cardiomyocyte Development from Pluripotent Stem Cells by Counteracting MIR1[J]. Dev Cell, 2017.

Oncogene

2017-8-21    IF：7.519

越來越多的證據(jù)表明,，長非編碼RNA（lncRNA）在各種生理過程中具有重要作用，并且lncRNA的功能障礙可能是人類疾病的普遍原因,。本文中,，作者在功能上表征了多種類型癌癥中高度表達(dá)的核富集lncRNA SNHG1。還提供證據(jù)表明SNHG1通過調(diào)節(jié)順式和反式基因表達(dá)來促進(jìn)癌細(xì)胞生長,。SNHG1參與AKT信號通路,，因為它通過結(jié)合中介體復(fù)合物促進(jìn)蛋白質(zhì)編碼基因SLC3A2的順式鄰近轉(zhuǎn)錄，以促進(jìn)增強(qiáng)子-啟動子相互作用的建立,。反式作用中,，SNHG1直接與FUBP1的中心結(jié)構(gòu)域相互作用并拮抗FBP相互作用的阻遏物與FUBP1的結(jié)合，從而協(xié)調(diào)癌基因MYC的表達(dá),?？偟膩碚f，研究結(jié)果表明,，lncRNA SNHG1可以在順式和反式轉(zhuǎn)錄中起到調(diào)控轉(zhuǎn)錄,，促進(jìn)腫瘤發(fā)生和癌癥進(jìn)展的不同機(jī)制的作用。

原文：

Sun Y, Wei G, Luo H, et al. The long noncoding RNA SNHG1 promotes tumor growth through regulating transcription of both local and distal genes[J]. Oncogene, 2017.

Elife

2017-8-18    IF：7.725

多能性的完成需要從小鼠胚胎干細(xì)胞（ESC）所代表的幼稚多能狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)樽V系特化的獲能狀態(tài),。這種轉(zhuǎn)變在多個層面上進(jìn)行協(xié)調(diào),。非編碼RNA可能有助于這種調(diào)控,。作者確定了一種嚙齒動物特異性長非編碼RNA（lncRNA）linc1281（以下稱為Ephemeron（Eprn））,，調(diào)節(jié)從初始多能性退出的動力學(xué)。Eprn刪除延遲了胚胎干細(xì)胞識別的消失,，這一影響與持續(xù)Nanog表達(dá)相關(guān),。在缺失Eprn的情況下,，Lin28a的表達(dá)減少，導(dǎo)致let-7 microRNA的持續(xù)存在,，并且從頭甲基轉(zhuǎn)移酶Dnmt3a/b的上調(diào)延遲,。Dnmt3a/b缺失阻礙了ES細(xì)胞轉(zhuǎn)移，與延遲Nanog啟動子甲基化和Eprn或Lin28a缺失的表型模擬相關(guān),。從lncRNA到miRNA和DNA甲基化的聯(lián)系有助于初始多能性的嚴(yán)重消失,，這是從植入前胚胎到嚙齒類動物的原腸胚形成快速進(jìn)展的先決條件。Eprn說明了lncRNA如何引入物種特異性網(wǎng)絡(luò)調(diào)控,。