文·程書權(quán) 廣西桂林市第三人民醫(yī)院

核苷類似物（NAs）治療和控制慢性乙型肝炎（CHB）具有抑制HBV作用強(qiáng),、效果確切,、使CHB患者肝功能長期穩(wěn)定，大量減少與延緩服藥者病情惡化為肝硬化或肝細(xì)胞癌等特點,，且服用方便,，不良作用低微，患者易于接受,。惟療程長,，停藥易復(fù)發(fā)，HBV可突變耐藥為其不足,。在用藥過程中,，常常發(fā)現(xiàn)部分患者肝功能波動或病情反復(fù)，療效并不盡如人意,。目前已知許多非藥物性因素對NAs的效果產(chǎn)生不良影響,，值得引起用藥者的臨床關(guān)注。

1,、是否有?？漆t(yī)師指導(dǎo)用藥

知識爆炸時代的來臨，使得臨床分科日趨精細(xì),，而一些基層醫(yī)師的認(rèn)知水平遠(yuǎn)遠(yuǎn)滯后,，對專科疾病的認(rèn)識往往出現(xiàn)謬誤,。常有在?？漆t(yī)院治療效果很好的CHB患者被不懂行的基層醫(yī)生導(dǎo)入誤區(qū)而復(fù)發(fā)、反彈的事例,。甚至有些綜合醫(yī)院的中醫(yī),、康復(fù)、腫瘤,、婦產(chǎn),、小兒,、消化外等專業(yè)的“大”醫(yī)師亦經(jīng)常以偏概全，對NAs的應(yīng)用出現(xiàn)很大的失誤或偏差情況,。

2,、是否徹底忌酒

此點至關(guān)重要。酒精需要在肝臟中解毒,，長期過量飲酒,，可引起酒精性肝病。感染HBV期間,，肝細(xì)胞存在炎癥,、纖維化已經(jīng)使得肝臟的解毒能力捉襟見肘、大打折扣,。雖然服用NAs使HBV得以抑制,，患者血清生化和病毒學(xué)指標(biāo)得以恢復(fù)，但病毒并未達(dá)到真正意義上的殺滅,，潛存在肝細(xì)胞核內(nèi)的HBVcccDNA做為“種子”隨時有死灰復(fù)燃的可能。病人抗病毒有效后如果在飲酒方面依然故我,、不加節(jié)制,，酒精作為另一種外源性毒素在肝臟必會助紂為虐，其負(fù)性影響足以達(dá)到1+1>2的結(jié)果,。

目前酒的種類形形色色,，許多嗜酒的患者以為不喝高度白酒就是戒酒了，認(rèn)為啤酒是飲料,， 喝起來反而更加沒有節(jié)制,。一些中老年，常有風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或腰腿痛的毛病,，喜歡自己配制一些藥酒每天喝一點,，觀念上認(rèn)為藥酒不是酒，長此以往,，吃藥的療效會被這些不是“酒”的酒打折,，起不到應(yīng)有的作用，反而可能誘發(fā)耐藥病毒株的提前產(chǎn)生,，甚至引發(fā)肝硬化,、肝癌的出現(xiàn)。

3,、是否有飲食因素影響

目前上市的5種NAs藥物：拉米夫定,、阿德福韋酯、替比夫定,、恩替卡韋,、替諾福韋等均為每日一次,，每次1顆。除恩替卡韋宜空腹服用,，以免進(jìn)食影響藥物吸收和有效的血藥濃度外,，其余4種餐前還是餐后服用沒有特殊要求。嚴(yán)格來講,，服用恩替卡韋的前后2個小時除飲水外禁止其它食物,。一般對一個生活規(guī)律的人而言，如果沒有半夜吃宵夜的習(xí)慣,，宜睡覺前服用,。

乙肝患者服藥期間少或不飲濃茶較為重要，一方面,，因NAs的有效成分多為生物堿,，而茶葉里含有大量鞣酸，如果服藥過程中喝茶,，可能會使二者中和,，進(jìn)而導(dǎo)致藥物失效；其次,，茶葉中含有單寧酸,、茶堿、咖啡堿等,，飲用后會產(chǎn)生利尿作用,，使血液中的藥物被很快“沖刷”出去，藥物在體內(nèi)存留時間過短,，有效血藥濃度降低,，不僅削弱抗病毒作用，長期處于低濃度環(huán)境的HBV還可能提前誘發(fā)耐藥株的出現(xiàn),；再則,，飯后立即飲茶、餐前1小時飲茶,，還可稀釋胃液,、沖淡胃酸而妨礙機(jī)體對營養(yǎng)的消化吸收。另一個問題是,，我國民間或不同民族的群體,，會在日常生活中自己采集一些植物或菌類，作為食材之一加入食物,、蔬菜,、湯類、茶飲之中，這些物品對于多數(shù)人而言,，不構(gòu)成健康威脅,，但對一些特異質(zhì)患者或肝功能頻臨失代償?shù)膰?yán)重患者，長此以往會潛移默化地加重肝臟負(fù)擔(dān),，削弱藥物作用,。

4、是否合并其它基礎(chǔ)疾病

許多中,、老年患者可能合并糖尿病,、高血壓、心血管疾病等,，或已演變?yōu)楦斡不Т鷥斊诔霈F(xiàn)腹水,，需要長期透析、靜脈輸液或應(yīng)用利尿,、脫水藥物等,，此時均需要重新評價NAs的血藥濃度以及對CHB的可能不利影響。合并感染結(jié)核桿菌,、HIV,、HCV等其它傳染性疾病，還有可能因病原體之間的復(fù)雜交互干擾,、治療用藥的相互拮抗,、藥物不良反應(yīng)如肝毒性的發(fā)生和某些品種誘發(fā)HBV耐受等等，對NAs的療效產(chǎn)生直接或間接的負(fù)面影響,。

5,、是否長期應(yīng)用其它藥物

抗生素,、抗結(jié)核藥物,、抗腫瘤藥物、止痛劑,、激素,、精神藥品、免疫抑制劑,、中草藥及中成藥等許多品種均具有潛在的肝毒性,，許多老年乙肝患者因合并各種慢性病，需要長期服用一些藥物,，這些藥物除本身對的肝臟毒性外,，還可能對胃腸道、腎功能等產(chǎn)生影響,，加大抗病毒藥物的不良反應(yīng)程度和患者的耐受性及依從性,。腎上腺糖皮質(zhì)激素、性激素及免疫抑制劑等過久用藥可抑制機(jī)體對HBV的免疫清除能力，促進(jìn)HBV活化,，對抗或削弱NAs的臨床療效,。值得注意的是，中草藥,、“小偏方”,、單方、驗方等服用時間,、劑量,、配伍隨心所欲，無科學(xué)規(guī)范的把控,，對肝臟的影響不可小覷,，因之誘發(fā)肝衰竭者屢見不鮮。

6,、是否體重指數(shù)超標(biāo)或潛存脂肪肝

隨著人們生活條件的提高,，肥胖癥、脂肪肝比比皆是,。乙肝患者與肥胖癥,、脂肪肝并存者較多。國內(nèi)外大量研究證實,，合并脂肪肝,、肥胖癥的乙肝患者抗病毒療效降低，耐藥的發(fā)生率增高,。

7,、是否遵照醫(yī)囑用藥

不少人不嚴(yán)格按照醫(yī)囑及時服藥，什么時候想起來才去服用,，認(rèn)為每天有1次藥吃就行了,。這樣每天不規(guī)律地用藥，使得藥物在體內(nèi)吸收分布不均勻,，1天24小時之間血藥濃度似過山車般忽高忽低,，久而久之輕者使療效打折，甚至還有誘發(fā)藥物耐受之虞,。有的患者服用一段時間藥物之后,，自己各項指標(biāo)都恢復(fù)了正常，服藥時偷工減料,，把一日的劑量分成兩天使用或者干脆隔日一次服用,。在三兩個月短期內(nèi)看不到什么變化，最終會為誘發(fā)耐藥性買單,。依時依量不折不扣的遵醫(yī)囑服藥十分必要,。

8、是否及時復(fù)查

NAs的抗病毒治療是一項精細(xì)的系統(tǒng)工程，絕非短期內(nèi)一蹴而就,。臨床癥狀,、肝功能、病毒學(xué)指標(biāo)等的恢復(fù)僅僅是取得效果的起點,，此后的追蹤隨訪尤其是患者服藥期間的定期復(fù)查,，是保障療效,，及時發(fā)現(xiàn)病情反復(fù),、病毒耐藥,、疾病進(jìn)展或惡變?yōu)楦伟┑葼顩r的后盾和基石,。多數(shù)患者經(jīng)過8～12周的NAs治療，會自然而然地進(jìn)入病毒陰轉(zhuǎn),、生化指標(biāo)正常的應(yīng)答期,。病情穩(wěn)定后患者往往逐漸放松了戒備,，以為只要患者遵照醫(yī)囑用藥就萬事大吉,。許多患者不知道多久復(fù)查一次,，每次需要復(fù)查什么內(nèi)容，到哪一級醫(yī)院復(fù)查,，找哪個專業(yè)的醫(yī)師咨詢復(fù)診,。有的干脆光吃藥，幾年都不進(jìn)醫(yī)院復(fù)查一次,，有的是等到出現(xiàn)黃疸,、腹水、肝區(qū)疼痛等肝硬化,、肝癌信號才想起來復(fù)診,。

目前NAs治療者肝癌的發(fā)病率已降低，但每一個患者,，依然不能杜絕惡變?yōu)楦伟┑目赡?，臨床治愈并沒有進(jìn)入不患肝癌的保險箱。定期復(fù)查也有利于溝通,、諒解,，避免糾紛的產(chǎn)生,。臨床常見某位堅持服藥多年,、依從性一直很好的患者惡化成癌。一般要求患者服藥期間起始2～4周酌情復(fù)查一次肝腎功能,、HBVDNA等指標(biāo),，視上述指標(biāo)改變情況間隔4～6周復(fù)查一次，恢復(fù)正常后最好每12周復(fù)查,，腹部B超,、乙肝五項、腫瘤標(biāo)記物等每年至少復(fù)查2～3次。CT,、核磁共振類影像學(xué)檢查視B超情況而定,。肝臟彈性、肝纖四項等纖維化指標(biāo)半年一次,，肝硬化患者還應(yīng)該關(guān)注血常規(guī),、凝血因子等指標(biāo)，以便及時發(fā)現(xiàn)問題,。復(fù)查中如果發(fā)現(xiàn)HBVDNA反彈,，還要警惕病毒基因耐藥突變的可能，及時加做相關(guān)檢查,，酌情調(diào)整治療方案,。

9、是否有長期用藥的心理準(zhǔn)備

慢性乙型肝炎抗病毒藥物需要長期,，甚至終身服用。我國的相應(yīng)指南要求服藥最短時間不少于4年,，HBeAg陽性者發(fā)生HBeAg血清轉(zhuǎn)換后再鞏固至少3年,，HBeAg陰性者療效不確定。因此治療前宜告訴患者有長期服藥持久戰(zhàn)的思想準(zhǔn)備,。要使患者明白長期治療的重要性，包括對CHB及其危害的知曉,、自身疾病狀況的評估、長期服藥的依從性,、定期到醫(yī)院復(fù)診的時限把握與順從,、對可能發(fā)生的藥物不良反應(yīng)事件的認(rèn)知與心理承受,、經(jīng)濟(jì)方面準(zhǔn)備情況的統(tǒng)籌等等,。

10、是否配偶參與

CHB患者服用NAs期間配偶的作用不可低估。開始治療前,，醫(yī)師應(yīng)注意讓患者家人或配偶參與,，令其明白HBV感染的危害,、堅持長期服藥的重要性，使家人積極參與患者服藥過程之中,，加以全程監(jiān)督,、管理,、提醒、警示,。