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Nature深度解讀:癌癥免疫療法新靶點(diǎn)——NKG2A,,前途不明

 醫(yī)藥魔方 2020-11-05

藥物:NKG2A抗體

雜志:Cell & Nature

亮點(diǎn):癌癥免疫治療有了新靶點(diǎn)——NKG2A,,I/II期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)“給人期待”,但前途仍不明朗

近幾年,,癌癥免疫治療取得了前所未有的成功,,但只有少數(shù)患者表現(xiàn)出持久的療效。改善臨床響應(yīng)以及克服耐藥機(jī)制是該領(lǐng)域目前正面臨的挑戰(zhàn),,而阻斷其它抑制性免疫受體可能是一種可行的策略,。

NKG2家族蛋白是復(fù)雜的受體-配體信號(hào)網(wǎng)絡(luò)中的一類受體,兼具抑制性和激活性,,是開發(fā)免疫檢查點(diǎn)抑制劑非常有吸引力的靶點(diǎn),。

圖片來(lái)源:Nature Reviews ClinicalOncology

NKG2蛋白是C型凝集素,可與細(xì)胞表面的CD94二聚,。NKG2A是NKG2家族中的“抑制性”成員,,表達(dá)在CD56hi NK細(xì)胞、NKT細(xì)胞和CD8+αβ T細(xì)胞一個(gè)亞群中,。非經(jīng)典MHC I類分子HLA-E是NKG2A-CD94的主要配體(上圖),。

雖然表達(dá)水平比經(jīng)典MHC I類分子低約25倍,但HLA-E表達(dá)于大多數(shù)人體組織中,。HLA-E結(jié)合來(lái)自經(jīng)典MHC I類分子HLA-A,、HLA-B、HLA-C和HLA-G的信號(hào)肽,,以形成穩(wěn)定,、正確的折疊。NKG2A–CD94與載肽HLA-E結(jié)合會(huì)導(dǎo)致NKG2A中基于細(xì)胞質(zhì)免疫受體酪氨酸的抑制性基序磷酸化,,從而導(dǎo)致抑制性信號(hào)的傳播,,抑制來(lái)自激活性受體(如NKG2D、TCR)的競(jìng)爭(zhēng)信號(hào),。簡(jiǎn)言之,,KG2A與HLA-E的相互作用抑制了NK細(xì)胞和T細(xì)胞的激活。

圖片來(lái)源:Nature Reviews ClinicalOncology

與其它受體-配體(如PD-1/PD-L1)類似,,NKG2A–HLA-E這對(duì)免疫檢查點(diǎn)也被癌細(xì)胞利用來(lái)逃避免疫系統(tǒng)的攻擊,。有研究顯示,,高濃度的NKG2A–CD94陽(yáng)性腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞(TILs)與卵巢癌或結(jié)直腸癌患者更糟糕的生存有關(guān)。共培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)表明,,癌細(xì)胞促進(jìn)了CD8+ T細(xì)胞上CD94 和NKG2A的表達(dá),,并且耗竭(功能障礙)的TILs比周圍的其它T細(xì)胞表達(dá)了更高水平的NKG2A。

此外,,先前的證據(jù)揭示,,在多種不同的腫瘤類型中,HLA-E相對(duì)于正常組織過度表達(dá),。荷蘭萊頓大學(xué)的Nadine van Montfoort等在去年11月發(fā)表的一篇Cell論文中進(jìn)一步證實(shí)了這一點(diǎn)。

圖片來(lái)源:Cell

研究發(fā)現(xiàn),,腫瘤細(xì)胞會(huì)異常表達(dá)HLA-E,,因此,導(dǎo)致了NKG2A介導(dǎo)的癌癥疫苗耐藥性,。而頭頸部鱗狀細(xì)胞癌(HNSCC)活檢樣本顯示,,NKG2A主要表達(dá)在CD103+CD8+組織駐留瘤內(nèi)T細(xì)胞(tissue-resident intratumoural T cells)上,且這種表達(dá)與更差的臨床結(jié)果相關(guān),。

圖片來(lái)源:Cell

研究還證明,,利用基因敲除或抗體抑制NKG2A或其配體Qa-1(鼠源的HLA-E)后,CD8+T細(xì)胞響應(yīng)癌癥疫苗(peptide vaccination)產(chǎn)生的抗腫瘤活性可被修復(fù),。在小鼠腫瘤模型中,,抑制NKG2A的抗體monalizumab結(jié)合一種設(shè)計(jì)用以刺激抗腫瘤免疫反應(yīng)的癌癥疫苗,能夠降低腫瘤生長(zhǎng),,增加無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間,。

該論文的共同第一作者M(jìn)ichael J. Korrer認(rèn)為,NKG2A目前看起來(lái)可能是第三個(gè)最成功的免疫治療檢查點(diǎn),,這非常令他們興奮,。

不過,美國(guó)H. Lee Moffitt 癌癥中心與研究所的兩位科學(xué)家卻表示,,盡管這些令人信服的證據(jù)表明,,阻斷NKG2A可誘導(dǎo)有效的抗腫瘤免疫力,但NKG2A免疫檢查點(diǎn)抑制劑的臨床療效尚不清楚,。

Montfoort等使用的NKG2A抗體monalizumab是一種first-in-class人源化IgG4抗體,,可阻止NKG2A–CD94與HLA-E結(jié)合。

Monalizumab的首個(gè)人類I/II期臨床試驗(yàn)(NCT01370902)在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中進(jìn)行,。盡管初步的安全性數(shù)據(jù)良好,,但未達(dá)到類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)的終點(diǎn),因此,,被暫停了在這方面的進(jìn)一步開發(fā),。之后,,科學(xué)家們又開展了用monalizumab單藥治療婦科惡性腫瘤患者的I/II期臨床試驗(yàn)(NCT02459301),結(jié)果顯示,,無(wú)放射顯像響應(yīng)(no radiographic responses),。這一結(jié)果還導(dǎo)致了HNSCC新輔助試驗(yàn)(NCT02331875)的提前終止。

圖片來(lái)源:Cell

盡管遭遇了這些挫折,,但基于monalizumab的聯(lián)合治療可能仍然值得期待,。Montfoort等發(fā)文的同一天,一個(gè)法國(guó)科學(xué)家團(tuán)隊(duì)在另一篇Cell論文中證實(shí),,來(lái)自轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)性HNSCC患者的I/II期臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)表明,,在40例響應(yīng)可評(píng)估的患者中,cetuximab(EGFR抗體)+monalizumab獲得了27.5%的總緩解率(ORR),,而在早期的研究中,,cetuximab單獨(dú)用藥的ORR為13%。

圖片來(lái)源:Cell

盡管這些結(jié)果表明,,在聯(lián)合治療中通過阻斷其它免疫檢查點(diǎn)有望提高癌癥患者NK細(xì)胞和CD8+ T細(xì)胞的抗腫瘤活性,,但cetuximab+monalizumab的聯(lián)合治療響應(yīng)似乎不如PD-1療法持久。在一項(xiàng)試驗(yàn)更新中,,11名響應(yīng)者中僅有3人還處在緩解狀態(tài),。

此外,由于試驗(yàn)排除了cetuximab難治性患者,,因此,,需要進(jìn)行更大規(guī)模的試驗(yàn)來(lái)確定monalizumab是否會(huì)增加cetuximab的治療益處。

圖片來(lái)源:Cell

那么,,NKG2A免疫檢查點(diǎn)抑制劑能否與PD-1/PD-L1抑制劑產(chǎn)生協(xié)同作用呢,?有研究顯示,微衛(wèi)星穩(wěn)定結(jié)直腸癌患者通常對(duì)PD-1軸抑制劑沒有響應(yīng),,然而在monalizumab+durvalumab(一款PD-L1抗體)的試驗(yàn)中,,39名患者中有3例出現(xiàn)了響應(yīng),但中位響應(yīng)持續(xù)時(shí)間只有3.7個(gè)月,。目前,,還未見monalizumab+PD-1/PD-L1抑制劑治療其它實(shí)體瘤的臨床數(shù)據(jù)報(bào)道。

科學(xué)家們認(rèn)為,,基于目前的數(shù)據(jù),,我們應(yīng)對(duì)NKG2A免疫檢查點(diǎn)抑制劑的持謹(jǐn)慎態(tài)度。這是因?yàn)椋?/span>之前,,靶向殺傷細(xì)胞免疫球蛋白樣受體(KIRs)KIR2DL1,、KIR2DL2和KIR2DL3的抗體lirilumab在與PD-1抗體聯(lián)合的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)(NCT017014739)中顯示出了很有前景的響應(yīng)率,但不幸的是,,這一結(jié)果未能在更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)中得以驗(yàn)證,。他們希望,,monalizumab不會(huì)有類似的命運(yùn)。

總結(jié)來(lái)說(shuō),,現(xiàn)有的證據(jù)表明,,在臨床前癌癥模型中,NKG2A抑制劑能夠修復(fù)NK細(xì)胞和T細(xì)胞效應(yīng)器的功能,。此外,,在部分轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌或頭頸癌患者中,NKG2A抑制劑聯(lián)合其它抗體顯示出了令人鼓舞的響應(yīng),。不過,,目前,還缺乏預(yù)測(cè)患者對(duì)NKG2A抑制劑響應(yīng)的生物標(biāo)志物,,并且,,還需要更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證,是否NKG2A抑制劑會(huì)成為癌癥免疫療法的新生力量,。

備注:兩篇Cell論文于2018年11月29日發(fā)表,Nature旗下Nature Reviews Cancer于去年12月12日發(fā)表了1篇Research Highlight ,;2019年3月1日,,Nature Reviews Clinical Oncology又發(fā)表1篇觀點(diǎn)文章。

相關(guān)論文:

[1] Nadinevan Montfoort et al. NKG2A Blockade Potentiates CD8 T Cell ImmunityInduced by Cancer Vaccines. Cell(2018).

[2] PascaleAndré et al. Anti-NKG2A mAb Is a Checkpoint Inhibitor that Promotes Anti-tumorImmunity by Unleashing Both T and NK Cells. Cell(2018).

相關(guān)資料:

1# The NKG2A immunecheckpoint — a new direction in cancer immunotherapy

2# Checkpointahead — be prepared to stop!

3# Discoveryof new 'checkpoint' points to new cancer immunotherapy option

4# 人類白細(xì)胞抗原HLA-E分子及其應(yīng)用研究進(jìn)展

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