以程序性細(xì)胞死亡受體-1（PD-1）途徑為靶點(diǎn)的治療已改善了多種惡性腫瘤的臨床療效,。抑制性受體主要表達(dá)于活化T細(xì)胞表面，PD-1通過與PD-L1/PD-L2相互作用,，調(diào)節(jié)T細(xì)胞效應(yīng)器的活性,。因此，由單克隆抗體阻斷PD-1和PD-L1信號通路可使T細(xì)胞再次產(chǎn)生其介導(dǎo)的抗腫瘤免疫,，并在患者亞群中產(chǎn)生持久的抗腫瘤作用,。納武利尤單抗（nivolumab）和帕博利珠單抗（pembrolizumab）單藥治療已成為晚期NSCLC患者替化代標(biāo)準(zhǔn)化療新的治療選擇。

研究顯示,，irAEs 也可能與納武利尤單抗的臨床應(yīng)答相關(guān),。因此，臨床上迫切需要識別哪些患者更可能發(fā)展為irAEs,，以便實現(xiàn)個性化患者管理,，還能提供預(yù)防性干預(yù)措施以減輕irAEs。目前為止,，還沒發(fā)現(xiàn)可預(yù)測irAEs的生物標(biāo)志物,。此外，盡管已經(jīng)對已有自身免疫性疾病的臨床患者進(jìn)行了評估,，但在先前存在類風(fēng)濕因子,、抗核抗體或抗甲狀腺抗體的NSCLC患者中，還沒有評估免疫檢查點(diǎn)抑制劑的療效,。本研究回顧性分析了既往有自身免疫標(biāo)志物的晚期NSCLC患者接受抗PD-1單抗治療的療效,。 

本研究收集了自2016年1月至2018年1月期間在日本仙臺厚生醫(yī)院接受納武利尤單抗（3 mg/kg，每周2次）或帕博利珠單抗（每3周200 mg）單藥治療的晚期NSCLC患者,。一直接受治療直到疾病進(jìn)展,、產(chǎn)生不可接受的毒性,。所有患者隨訪至死亡或失去聯(lián)系,。

篩查時抽取血樣檢測是否存在類風(fēng)濕因子、抗核抗體,、抗甲狀腺球蛋白和抗甲狀腺過氧化物酶抗體,。如果在治療前有任何列出的抗體存在，則認(rèn)為患者具有任何先前存在的抗體,；如果存在抗甲狀腺球蛋白或抗甲狀腺過氧化物酶抗體,，則認(rèn)為患者具有先前存在的抗甲狀腺抗體,。

在137例晚期NSCLC患者中，99例患者接受了納武利尤單抗治療,，38例患者接受了帕博利珠單抗治療,。中位年齡68歲，134例（98%）患者的ECOG PS評分為0或1,。在137例患者中,，51例（37%）被診斷為鱗狀細(xì)胞癌，86例（63%）患者被診斷為非鱗狀NSCLC,。16例（12%）EGFR突變患者,。18例（13%）患者之前沒有接受過化療，而62例（45%）患者接受過1個周期的化療,，24例（18%）患者接受過2個周期的治療,，33例（24%）患者接受過3個或更多周期的治療。27例（20%）患者PD-L1表達(dá)豐富[腫瘤比例評分(TPS)]≥50%),，30例（22%）患者PD-L1低表達(dá)（1%≤TPS<><>

2例患者（1%）出現(xiàn)完全緩解,，41例患者（30%）出現(xiàn)部分緩解，53例患者（39%）出現(xiàn)穩(wěn)定疾病,，41例患者（30%）出現(xiàn)疾病進(jìn)展,。客觀緩解率ORR為31%,，而DCR為70%,。

在66例irAEs患者中，42例（64%）患者出現(xiàn)了早期皮膚反應(yīng),，而14例（21%）患者出現(xiàn)肺炎,，15例（23%）患者出現(xiàn)甲狀腺功能減退，1例（2%）患者出現(xiàn)甲狀腺功能亢進(jìn),，6例（9%）患者出現(xiàn)肝炎,，5例（8%）患者出現(xiàn)肌炎或周圍神經(jīng)病變，2例（3%）患者出現(xiàn)腹瀉,。

irAEs的發(fā)生與性別,、年齡、ECOG-PS評分,、病理亞型,、吸煙史和既往治療方案無關(guān)。先前存在類風(fēng)濕因子在irAEs患者中更為常見,。在發(fā)生irAEs患者中,，1例（2%）完全緩解，33例（50%）部分緩解，27例（41%）病情穩(wěn)定,，5例（8%）患者疾病進(jìn)展,。

在71例沒有出現(xiàn)irAEs的患者中，1例（1%）患者表現(xiàn)出完全緩解（CR）,，8例（11%）患者表現(xiàn)出部分緩解（PR）,，26例（37%）患者穩(wěn)定疾病（SD）,，36例（51%）患者疾病進(jìn)展,。發(fā)生irAEs患者的ORR（52% vs 13%，P<0.001）和dcr（92%  vs=""><>

發(fā)生irAEs患者和未發(fā)生irAEs患者的中位PFS分別為10.3個月和3.4個月,，前者的中位PFS明顯優(yōu)于后者（圖1A）,。同樣的，兩組患者的12個月無進(jìn)展生存率分別為44%和18%,。因irAEs導(dǎo)致的疾病進(jìn)展或死亡的HR = 0.45（95% CI,0.30～0.68,；P<>

圖1.兩組患者PFS和OS分析

按患者是否預(yù)先存在抗體進(jìn)行分層。之前存在抗體的患者的ORR（41%）明顯高于不存在抗體的患者（18%）（P=0.006）,。同樣,，觀察到DCR的趨勢相同，且有顯著性差異（81% vs 54%,，P=0.001）,。在DCR中觀察到任何先前存在的抗體的類似趨勢，但其他患者組之間也具有可比性,。先前有任意抗體患者的irAEs明顯高于沒有抗體的患者（60% vs 32%,，P=0.002），先前存在類風(fēng)濕因子患者的irAEs高于沒有類風(fēng)濕因子的患者（68% vs 40%,，P=0.006）,。相比之下，有或無抗核抗體或抗甲狀腺抗體的患者發(fā)生irAEs的頻率相當(dāng),。皮膚反應(yīng)在有抗體（40% vs 18%,，P=0.009）或類風(fēng)濕因子（47% vs 24%，P=0.02）的患者中更常見,。甲狀腺功能減退先前存在甲狀腺抗體（20% vs 1%,，P<>

先前有任意抗體患者和無抗體患者的中位PFS分別為6.5個月和3.5個月，前者預(yù)后明顯優(yōu)于后者（圖2A）,。任何先前存在的抗體導(dǎo)致疾病惡化或死亡的風(fēng)險比為0.53（95% CI,，0.36～0.79；P=0.002）,。有和無類風(fēng)濕因子患者的中位PFS分別為10.1個月和3.7個月,，前者預(yù)后也明顯優(yōu)于后者（圖2B）。在類風(fēng)濕因子存在的情況下,，疾病進(jìn)展或死亡的HR=0.61（95% CI,，0.38～0.97；P=0.04）,。有和無抗核抗體或甲狀腺抗體的患者之間無明顯PFS差異（圖2 C和D）,。有和無抗體的中位OS分別為17.6個月和14.6個月，無顯著差異（圖3）,。

圖2. 各分組PFS分析

圖3.OS分析 

盡管目前PD-1抗體在腫瘤學(xué)中普遍使用,，但其安全性和有效性對于先前存在類風(fēng)濕因子、抗核抗體,、甲狀腺球蛋白抗體或抗甲狀腺過氧化物酶抗體的患者尚不清楚,，后者廣泛用于自身免疫性疾病的生物標(biāo)志物。目前沒有有效生物標(biāo)志物可以用于預(yù)測irAEs,。這是第一個評估先前存在的自身免疫標(biāo)志物,、irAEs和臨床療效相關(guān)性的回顧性研究。

irAEs的管理將有助于患者從PD-1抗體治療中得到最大獲益,，因此,，鑒別與irAEs相關(guān)預(yù)測因子至關(guān)重要。該研究顯示,，自身存在以上抗體是發(fā)生irAEs的獨(dú)立預(yù)測因子,。

研究顯示，納武利尤單抗和帕博利珠單抗治療后,，ORR,、DCR和PFS明顯優(yōu)于未檢測到的患者。而且,，任一抗體都與irAEs顯著且獨(dú)立相關(guān),。當(dāng)然需要更大的回顧性和前瞻性研究以闡明先前存在自身免疫標(biāo)記物的患者進(jìn)行免疫治療的風(fēng)險，但該研究指導(dǎo)我們在此類患者中正確使用免疫治療,，需密切監(jiān)測不良事件,。在使用納武利尤單抗或帕博利珠單抗治療的NSCLC患者中，先前存在的抗體與臨床療效和irAEs顯著相關(guān),。因此,，這些自身免疫標(biāo)記物的存在可能有助于確定NSCLC個體患者的風(fēng)險-效益比，最大限度地提高治療效益,，同時最大限度地減少irAEs,。