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檢查點(diǎn)阻斷的癌癥免疫治療-2 當(dāng)程序性細(xì)胞死亡1（PD-1）受體在與表達(dá)于腫瘤細(xì)胞表面的配體-程序性細(xì)胞死亡配體1（PD-L1）結(jié)合時(shí),，作為抗腫瘤T細(xì)胞效應(yīng)器功能的顯性負(fù)調(diào)節(jié)因子出現(xiàn),。PD-1的名稱來(lái)自其最初的描述，作為誘導(dǎo)活化T細(xì)胞-雜交瘤細(xì)胞死亡的受體,。然而,，進(jìn)一步的研究表明，它是一種免疫檢查點(diǎn),，具有由酪氨酸磷酸酶SHP-2介導(dǎo)的抑制功能，可使TCR下游的信號(hào)分子去磷酸化,。PD-1具有兩個(gè)配體PD-L1（也稱為CD274或B7-H1）,，其主要在暴露于促炎細(xì)胞因子后被許多體細(xì)胞廣泛表達(dá)，和PD-L2（也稱為CD273或B7）后由許多體細(xì)胞廣泛表達(dá),。其在抗原呈遞細(xì)胞中的表達(dá)受到限制,。在腫瘤微環(huán)境中炎癥誘導(dǎo)的PD-L1表達(dá)導(dǎo)致PD-1介導(dǎo)的T細(xì)胞耗盡，抑制抗腫瘤細(xì)胞毒性T細(xì)胞應(yīng)答（圖1和3）,。
圖3.PD-1-阻斷療法的作用機(jī)制,。（左）由MHC分子在癌細(xì)胞表面上呈遞的同源抗原的TCR識(shí)別導(dǎo)致T細(xì)胞活化。然后T細(xì)胞產(chǎn)生IFN-g和其他細(xì)胞因子,。癌細(xì)胞和腫瘤微環(huán)境中的其他細(xì)胞具有IFN-g受體（IFN-gR）,，其通過(guò)JAK1 / 2發(fā)出信號(hào)，其磷酸化（P）并激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子（STAT）蛋白,，其二聚化并打開(kāi)一系列干擾素應(yīng)答基因,，包括干擾素調(diào)節(jié)因子1（IRF-1），其與PD-L1的啟動(dòng)子結(jié)合,，導(dǎo)致其在腫瘤細(xì)胞表面表達(dá),。PD-L1的反應(yīng)性表達(dá)關(guān)閉了試圖攻擊腫瘤的T細(xì)胞活性，這些T細(xì)胞仍然保留在腫瘤的邊緣,。（右）阻斷PD-1-PD-L1與治療性抗體的相互作用導(dǎo)致T細(xì)胞增殖和向腫瘤的浸潤(rùn),，誘導(dǎo)細(xì)胞毒性T細(xì)胞應(yīng)答，導(dǎo)致客觀的抗腫瘤反應(yīng),。
隨著癌癥隨時(shí)間推移從原發(fā)性向轉(zhuǎn)移性病變演變,，抗腫瘤T細(xì)胞反復(fù)識(shí)別同源腫瘤抗原。觸發(fā)TCR導(dǎo)致產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子,，包括干擾素-g（IFN-g）,，它是反應(yīng)性PD-L1表達(dá)的最強(qiáng)刺激物。T細(xì)胞對(duì)同源抗原的慢性暴露導(dǎo)致靶細(xì)胞的反應(yīng)性PD-L1表達(dá),，并且T細(xì)胞中的連續(xù)PD-1信號(hào)傳導(dǎo)誘導(dǎo)T細(xì)胞耗盡,。PD-1是預(yù)先存在的免疫應(yīng)答的負(fù)調(diào)節(jié)因子，其與癌癥相關(guān),，因?yàn)槠渥钄鄬?dǎo)致對(duì)抗腫瘤T細(xì)胞的刺激（圖3）,。PD-1途徑阻斷對(duì)抗腫瘤T細(xì)胞具有更特異性的作用,，可能是因?yàn)樗鼈兊拈L(zhǎng)期刺激狀態(tài)，導(dǎo)致與CTLA-4阻斷相比治療活性增加而毒性更可控,。PD-1-和PD-L1-阻滯療法的臨床效果 多種類(lèi)型癌癥患者的生物學(xué)作用和持久反應(yīng)率表明,，PD-1途徑的阻斷可以說(shuō)是癌癥治療史上最重要的進(jìn)展之一。目前有5種抗PD-1或抗PD-L1抗體被FDA批準(zhǔn)用于11種癌癥適應(yīng)癥（表1和圖2）,。PD-1阻斷的抗腫瘤活性的第一個(gè)證據(jù)是使用完全人單克隆抗體nivolumab（納武單抗OPDIVO,，O藥）。Nivolumab于2006年10月首次在一期單次輸注劑量遞增試驗(yàn)中給予患者,，代表了人類(lèi)PD-1阻斷的第一例（圖2）,。在每2周接受nivolumab的16名初始患者中，6名（37.5％）患有出現(xiàn)客觀腫瘤反應(yīng),，包括黑素瘤,，腎細(xì)胞癌和非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者。在第1階段試驗(yàn)中,，抗腫瘤活性的早期證據(jù)伴隨著有限的毒性,，盡管罕見(jiàn)的肺炎發(fā)展是偶然嚴(yán)重毒性的指標(biāo)。使用nivolumab呈現(xiàn)第1階段數(shù)據(jù)引發(fā)了該抗體和其他抗PD-1和抗PD-L1抗體的臨床試驗(yàn)計(jì)劃的快速加速（圖2）,?？筆D-1抗體pembrolizumab（派姆單抗Keytruda，K藥）于2011年4月進(jìn)行了臨床試驗(yàn),。憑借來(lái)自nivolumab的令人鼓舞的臨床數(shù)據(jù),，pembrolizumab的臨床開(kāi)發(fā)重點(diǎn)是轉(zhuǎn)移性黑色素瘤和NSCLC患者，從而進(jìn)行了腫瘤學(xué)史上最大的1期試驗(yàn),，最終招募了1235名患者,。 FDA于2014年首次批準(zhǔn)PD-1阻斷抗體—pembrolizumab和nivolumab用于治療難治性黑色素瘤患者，2015年,，用于晚期NSCLC患者（圖2）,。2016年批準(zhǔn)的第一種抗PD-L1抗體是用于尿路上皮癌的atezolizumab（Tecentriq），隨后是2017年用于皮膚Merkel細(xì)胞癌的avelumab（Bavencio）（圖2）,。這類(lèi)藥物是第一個(gè)根據(jù)遺傳特征而不是癌癥起源獲得FDA批準(zhǔn)的藥物,，并且在2017年批準(zhǔn)pembrolizumab和nivolumab用于治療任何來(lái)源的微衛(wèi)星不穩(wěn)定癌癥。這種快速的藥物開(kāi)發(fā)和廣泛的批準(zhǔn)是基于PD-1途徑阻斷抗體的臨床活性的一系列特征,，并在下面概述,。PD-1途徑阻斷的抗腫瘤活性已經(jīng)在廣泛的癌癥中的一部分患者中觀察到，特別是在致癌物誘導(dǎo)的癌癥或由病毒感染驅(qū)動(dòng)的癌癥中（表1）,。單藥PD-1阻斷治療的最高抗腫瘤活性是在霍奇金淋巴瘤中,，其中PD-L1的組成型表達(dá)通過(guò)PD-L1編碼基因位點(diǎn)與PD-L2和Janus激酶2（JAK2）（稱為PDJ擴(kuò)增子）的共同擴(kuò)增;病毒誘導(dǎo)的皮膚Merkel細(xì)胞癌（30）;微衛(wèi)星不穩(wěn)定性癌癥，具有來(lái)自錯(cuò)配修復(fù)缺陷的高突變負(fù)荷,，導(dǎo)致高頻率的插入和/或缺失（插入缺失）;和促纖維增生性黑色素瘤,，一種罕見(jiàn)的黑色素亞型,，由慢性紫外線誘導(dǎo)的點(diǎn)突變引起的突變負(fù)荷非常高。在這些情況下,，反應(yīng)率現(xiàn)在為50％至90％,。第二組具有相對(duì)高反應(yīng)率的癌癥是致癌物誘發(fā)的癌癥，例如由間歇性暴露的皮膚引起的一系列黑素瘤,，其中前期反應(yīng)率目前在35％至40％的范圍內(nèi),。一系列與吸煙相關(guān)的癌癥，如NSCLC和頭頸部,，胃食管,，膀胱和尿路上皮癌，反應(yīng)率在15％至25％之間,。單藥抗PD-1治療的另外兩個(gè)批準(zhǔn)適應(yīng)癥是肝細(xì)胞癌，其與肝炎病毒感染有關(guān),，和腎細(xì)胞癌,，其具有低單核苷酸突變負(fù)荷但是插入頻率高于其他常見(jiàn)癌癥，導(dǎo)致免疫原性增加,。在癌癥免疫療法中,，復(fù)發(fā)率較低，一旦達(dá)到客觀的腫瘤反應(yīng),，大多數(shù)仍然持久,。免疫療法可以誘導(dǎo)持久的反應(yīng)，因?yàn)門(mén)細(xì)胞能夠維持記憶對(duì)象的能力,，以及癌癥應(yīng)該難以逃避的多克隆反應(yīng),。然而，原發(fā)不應(yīng)性和在一段時(shí)間后的獲得性抵抗是檢查點(diǎn)阻斷治療的主要問(wèn)題,。單藥PD-1途徑阻斷具有相對(duì)溫和的毒性特征,，在大多數(shù)系列中需要醫(yī)學(xué)干預(yù)（3至4級(jí)）的毒性反應(yīng)在10％-15％的范圍內(nèi)。大多數(shù)使用單藥抗PD-1或抗PD-L1抗體治療的患者沒(méi)有高于安慰劑預(yù)期的毒性,，并且治療相關(guān)的死亡非常罕見(jiàn),。極少數(shù)患者（約5％）因毒性而停止治療。最常見(jiàn)的治療相關(guān)不良事件是15％-20％的患者出現(xiàn)疲勞,，腹瀉,，皮疹和瘙癢。在較小比例的患者中,，毒性更嚴(yán)重,，包括幾種內(nèi)分泌病，其中免疫系統(tǒng)滲入產(chǎn)生激素的腺體,，導(dǎo)致永久性功能障礙,，需要終身替代性激素治療,，如甲狀腺疾病（10％-15％）,，垂體炎,，腎上腺疾病（1％-3％）和1型糖尿?。?％）,。嚴(yán)重的內(nèi)臟器官炎癥毒性不常見(jiàn)（約1％）但可影響任何器官，包括腦（腦?。?，腦膜炎（腦膜炎），肺（肺炎）,，心臟（心肌炎）,，胃腸道（食道炎，結(jié)腸炎）,，肝臟（肝炎）和腎臟（腎炎）,，除了肌肉（肌炎）和關(guān)節(jié)（關(guān)節(jié)炎）。這些都可能危及生命,。治療PD-1和CTLA-4阻滯劑相關(guān)毒性的基礎(chǔ)是免疫抑制療法,，使用大劑量皮質(zhì)類(lèi)固醇，有時(shí)使用腫瘤壞死因子拮抗劑（肝炎患者可使用此藥）和麥考酚酸酯（驍悉）,。表1.批準(zhǔn)使用抗-PD-1和抗-PD-L1療法的主要適應(yīng)癥以及抗腫瘤反應(yīng)的可能作用機(jī)制 
原文：
Ribas A, Wolchok JD. Cancer immunotherapy using checkpoint blockade. Science. 2018 23;359(6382):1350–5. 譯者述評(píng)： 當(dāng)程序性細(xì)胞死亡1（PD-1）受體在與表達(dá)于腫瘤細(xì)胞表面的配體-程序性細(xì)胞死亡配體1（PD-L1）結(jié)合時(shí),，作為抗腫瘤T細(xì)胞效應(yīng)器功能的顯性負(fù)調(diào)節(jié)因子出現(xiàn)。在腫瘤微環(huán)境中炎癥誘導(dǎo)的PD-L1表達(dá)導(dǎo)致PD-1介導(dǎo)的T細(xì)胞耗盡,，抑制抗腫瘤細(xì)胞毒性T細(xì)胞應(yīng)答 PD-1途徑的阻斷可以說(shuō)是癌癥治療史上最重要的進(jìn)展之一,。 在癌癥免疫療法中，復(fù)發(fā)率較低,，一旦達(dá)到客觀的腫瘤反應(yīng),，大多數(shù)仍然持久。 單藥PD-1途徑阻斷具有相對(duì)溫和的毒性特征,，在大多數(shù)系列中需要醫(yī)學(xué)干預(yù)（3至4級(jí)）的毒性反應(yīng)在10％-15％的范圍內(nèi),。
——未完待續(xù)——
希望對(duì)大家有所幫助 （蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院介入科 靳勇 編譯） 譯者簡(jiǎn)介： 國(guó)務(wù)院政府特殊津貼專(zhuān)家、蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院介入科主任,、主任醫(yī)師,、醫(yī)學(xué)博士、博士生導(dǎo)師,、中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤介入治療委員會(huì)委員,、中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)肺癌微創(chuàng)綜合治療委員會(huì)常委、科技部創(chuàng)新產(chǎn)業(yè)聯(lián)盟肺癌消融委員會(huì)副主任委員,、江蘇省抗癌協(xié)會(huì)腫瘤介入治療委員會(huì)常委,、江蘇省介入醫(yī)學(xué)會(huì)委員兼婦幼介入學(xué)組副組長(zhǎng),、江蘇省婦幼學(xué)會(huì)婦產(chǎn)介入委員會(huì)副主任委員、蘇州市介入醫(yī)學(xué)會(huì)副主任委員,。曾榮獲蘇州大學(xué)優(yōu)秀共產(chǎn)黨員,、蘇州市衛(wèi)生系統(tǒng)優(yōu)秀共產(chǎn)黨員及青年文明標(biāo)兵、蘇州市醫(yī)德醫(yī)風(fēng)標(biāo)兵,、蘇大附二院“十佳”醫(yī)生等稱號(hào),。 專(zhuān)業(yè)特長(zhǎng)： 1.肝硬化消化道大出血、頑固性腹水,、門(mén)靜脈血栓的介入治療 2.肝癌,、肺癌、肝血管瘤等良惡性實(shí)體腫瘤的介入微創(chuàng)治療 3.食道,、胃腸道,、呼吸道狹窄及膽道梗阻的介入微創(chuàng)支架治療
4.出血及血栓栓塞性疾病的介入微創(chuàng)治療 5.子宮腺肌癥、子宮肌瘤,、盆腔瘀血綜合征的介入治療 6.痔瘡的介入微創(chuàng)治療 7.創(chuàng)傷性淋巴瘺的介入治療 門(mén)診時(shí)間：周二上午 周四上午 讀書(shū),、健康、微創(chuàng)介入治療
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