文丨癌度醫(yī)學(xué)部

今天我們針對肺癌患者的腦轉(zhuǎn)移寫一篇文章,，希望盡可能全面地涵蓋相關(guān)的知識點(diǎn),。

本文針對的是肺癌中EGFR基因突變的非小細(xì)胞肺腺癌患者，尤其是初次診斷就發(fā)現(xiàn)腦部轉(zhuǎn)移的患者,。這部分患者有一個(gè)最緊要的問題,，就是如何處理腦部病灶。

下面我們分幾個(gè)部分來分別闡釋這個(gè)問題：

EGFR陽性肺癌腦轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)

EGFR基因突變在亞裔非小細(xì)胞肺腺癌中的概率約為50%左右,，還算是一個(gè)比較高的患者群體,，這部分群體有不少的靶向藥物可以選擇，算是不幸中的幸運(yùn),。

但是如果發(fā)現(xiàn)存在腦部轉(zhuǎn)移的情況,，則患者的生存期往往很短,，他們在選擇靶向藥物的時(shí)候可能就需要尤為謹(jǐn)慎,。

從下圖我們可以看出，EGFR突變患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)是很高的,，約有44%的患者會出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移,，包含腦轉(zhuǎn)移和腦膜轉(zhuǎn)移。而一旦出現(xiàn)上述轉(zhuǎn)移,，患者的生存期往往很短,，腦轉(zhuǎn)移患者的中位總生存期為16-18個(gè)月,，而腦膜轉(zhuǎn)移患者的中位總生存期僅為4.5-11個(gè)月。

如果患者存在EGFR基因突變,，則隨著時(shí)間的延長,，他們可能會有越來越高的風(fēng)險(xiǎn)出現(xiàn)腦部轉(zhuǎn)移。

如下圖所示,，一年出現(xiàn)腦部轉(zhuǎn)移的概率是34.2%,，而三年后出現(xiàn)腦部轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)46.7%，而且我們還可以看出,，腦轉(zhuǎn)移直接影響了患者的生存期,。因此患者應(yīng)該在確定病情的時(shí)候，就該考慮腦部轉(zhuǎn)移和藥物控制的問題,。

如果患者最開始的治療效果較好,，但是后面出現(xiàn)復(fù)發(fā)了，那么復(fù)發(fā)的病灶多大概率會出現(xiàn)在腦部呢,？

這個(gè)概率還真不小,，如下圖右半部分的統(tǒng)計(jì)圖中所示，相比EGFR陰性的患者,，EGFR陽性肺癌患者腦部轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高出一大截,。

既然EGFR患者腦部轉(zhuǎn)移是一個(gè)很嚴(yán)重的問題，那么我們該如何正確地選擇靶向藥物來控制腦部轉(zhuǎn)移情況呢,？

我們來接著往下看,。

靶向藥物入腦能力哪家強(qiáng)？

EGFR基因突變陽性的肺癌患者,，目前可以選擇的靶向藥物有一代的靶向藥物厄洛替尼（特羅凱）,、吉非替尼（易瑞沙）、?？颂婺?span>（凱美納）,；二代靶向藥物有阿法替尼、達(dá)克替尼,；三代靶向藥物有奧希替尼（泰瑞沙）,。

當(dāng)然這些藥物口服吃下去，在一定時(shí)間后血液里的藥物濃度就達(dá)到一定數(shù)值,，可以對腦部外的病灶進(jìn)行控制,，但是因?yàn)檠X屏障的原因，這些藥物透過血腦屏障的能力是不同的,。

如下圖所示,，很明顯一代藥物中厄洛替尼（特羅凱）比吉非替尼的入腦能力更好，但是我們看下圖的左半邊,，相比阿法替尼,、?？颂婺帷⒓翘婺?，厄洛替尼的入腦能力是最好的,，但仍然不是特別好，厄洛替尼的Kpuu, brain數(shù)值沒有超過0.3,，而超過0.3,，才會認(rèn)為一個(gè)藥物能較好地透過血腦屏障。

我們接下來在看三代藥物奧希替尼,，這個(gè)藥物可以很好地穿過血腦屏障,。如下圖所示，相比吉非替尼,、CO1686和阿法替尼而言,，奧希替尼的入腦能力顯然是高出了一大截。而且奧希替尼的Kpuu, brain數(shù)值為0.39,，超過了0.3,，因此可以認(rèn)為奧希替尼有比較好的入腦能力。

我們看上圖的右半部分,，我們會注意到,，CO-1686的入腦能力也是很差的，很多患者會將這個(gè)藥物作為三代藥物來用,，這里可能提醒大家,，如果患者出現(xiàn)了中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移，一定要謹(jǐn)慎使用CO-1686,，何況這個(gè)藥物目前并沒有上市,。

關(guān)于藥物的穿過血腦屏障的能力，我們就給大家介紹到這里,，下面我們來看一項(xiàng)研究,，看看實(shí)際臨床應(yīng)用上，奧希替尼對腦部轉(zhuǎn)移灶的控制能力,。

腦轉(zhuǎn)移肺癌一線使用奧希替尼效果更好

這是一項(xiàng)3期臨床研究,，主要研究奧希替尼對標(biāo)易瑞沙或特羅凱在腦轉(zhuǎn)移肺癌患者的一線治療的療效情況，所謂的一線治療就是患者確診病情后使用的第一種治療藥物,。

556名肺癌患者,，被隨機(jī)地分為兩組，一組患者服用奧希替尼,，另外一組患者使用標(biāo)準(zhǔn)EGFR-TKI（易瑞沙或者特羅凱）,。

約有200名患者進(jìn)行了腦部掃描,，其中128名患者具有可測量,、或不可測量的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病灶,。其中有41個(gè)患者具有一個(gè)可以測量的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病灶，這41個(gè)患者可以通過使用腦部掃描,，觀察病灶的縮小情況,，來評估藥物對腦病灶的控制情況。

如上圖所示,，對于存在腦部可測量,、或不可測量的128名患者，一線使用奧希替尼,，患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)無進(jìn)展生存期PFS顯著優(yōu)于使用標(biāo)準(zhǔn)EGFR-TKI的患者,，后者的中位PFS為13.9個(gè)月，奧希替尼的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中位PFS尚未達(dá)到,。一線奧希替尼的客觀應(yīng)答率是66%,，標(biāo)準(zhǔn)EGFR-TKI的客觀應(yīng)答率是43%，奧希替尼多出了20%個(gè)百分點(diǎn),。

如果將范圍進(jìn)一步縮小,，只觀察中樞神經(jīng)系統(tǒng)病灶是可測量的那41個(gè)患者，則奧希替尼的治療應(yīng)答率是91%,，而標(biāo)準(zhǔn)EGFR-TKI的治療應(yīng)答率是68%,。奧希替尼的患者經(jīng)歷腦部病灶進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)低于標(biāo)準(zhǔn)EGFR-TKI的治療。

我們再看上面這張圖,，一線使用奧希替尼后,，有5個(gè)患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)病灶完全消失，達(dá)到了完全緩解,，也就是紅色的柱圖,。而標(biāo)準(zhǔn)EGFR-TKI的患者，沒有患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)是完全緩解的,。因此對于存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的患者,，一線奧希替尼受益是比較明顯的。

我們知道如果患者出現(xiàn)了腦膜轉(zhuǎn)移,，那會是非常棘手的事情,，這一研究就包含了這么幾個(gè)患者。他們分別在一線使用了奧希替尼或者標(biāo)準(zhǔn)的EGFR-TKI,。我們看上面這張表,，腦膜轉(zhuǎn)移的患者，有四個(gè)患者出現(xiàn)了完全緩解,，也就是病灶完全消失,，這四個(gè)患者都是使用奧希替尼的。因此如果是比較兇險(xiǎn)的腦膜轉(zhuǎn)移，相比使用其他靶向藥物,，患者使用奧希替尼更有助于控制其病情,。

奧希替尼預(yù)防腦轉(zhuǎn)移

奧希替尼不僅對已經(jīng)發(fā)生了腦轉(zhuǎn)移的患者有較好的療效，即可以通過使用奧希替尼治療腦轉(zhuǎn)移灶,。對于沒有發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的患者,，一線使用奧希替尼的獲益是可以預(yù)防腦轉(zhuǎn)移。

上圖是FLAURA研究的一項(xiàng)數(shù)據(jù),，奧希替尼和標(biāo)準(zhǔn)治療（吉非替尼或厄洛替尼）一線治療EGFR陽性突變的非小細(xì)胞肺癌,。治療6個(gè)月的時(shí)候，奧希替尼組的中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)為5%,，標(biāo)準(zhǔn)治療組的中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)為18%,。在12個(gè)月的時(shí)候，中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)在兩組患者的比例分別是8%和24%,，相差了3倍,，因此相比標(biāo)準(zhǔn)治療方案，奧希替尼一線治療EGFR陽性肺癌患者不僅具有良好的中樞神經(jīng)系統(tǒng)療效,，同時(shí)降低了患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn),。

預(yù)防T790M的產(chǎn)生

臨床研究發(fā)現(xiàn)，在EGFR突變陽性的非小細(xì)胞肺癌中一線使用不同的藥物,，其相應(yīng)的耐藥基因突變是不同的,。如下圖所示：

如果患者在一線使用標(biāo)準(zhǔn)靶向藥物，如易瑞沙或特羅凱,，則后面主要的耐藥基因突變是T790M,，在二線使用泰瑞沙的時(shí)候主要會出現(xiàn)繼發(fā)性耐藥突變C797S、MET擴(kuò)增等,。而如果患者在一線使用泰瑞沙耐藥后,，相應(yīng)的耐藥突變是C797S或者M(jìn)ET基因擴(kuò)增，但是沒有T790M突變,。也就是泰瑞沙的一線治療是預(yù)防T790M出現(xiàn)的,。這樣的話，相比二線使用泰瑞沙出現(xiàn)19del/T790M/C797S棘手突變,，如果是19del和C797S突變則可以使用一代靶向藥物,，后面仍有相應(yīng)的治療措施。

奧希替尼控制腦病灶實(shí)例

下圖是一個(gè)典型案例,，圖A是患者在2013年8月的腦核磁,，白色箭頭指示腦轉(zhuǎn)移灶。圖B指示服用奧希替尼兩個(gè)月后的腦部核磁,，顯示腦轉(zhuǎn)移灶完全消失了,。

參考文章：

Reungwetwattana T, et al., CNS Response to Osimertinib Versus Standard Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors in Patients With Untreated EGFR-Mutated Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer, J Clin Oncol. 2018 Aug 28:JCO2018783118.

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