大家好,，癌度今天文章的主角依舊是 肺癌腦轉(zhuǎn)移,。之前我們推送過該專題的上篇：讓人頭“疼”的肺癌腦轉(zhuǎn)移（上）

簡單總結(jié)一下上篇的核心內(nèi)容：從目前的研究結(jié)果來看，對于EGFR突變的無癥狀腦轉(zhuǎn)移患者,，可以在放療之前首先使用 TKI 類藥物,。

ESMO指南里也有強調(diào)了這一點。也就是說,，對于有驅(qū)動基因的無癥狀腦轉(zhuǎn)移,，可以首先使用TKI類藥物，控制住腦部的病灶,，然后再進行放療,。

但對于癥狀比較重的肺癌腦轉(zhuǎn)移患者，如果內(nèi)科治療的效果不是太理想的話,，還是首先推薦放療,。

接下來我們來看一下擺在臨床醫(yī)生和病人面前的更為棘手的幾個問題：

TKI和放療哪個更好？懸念猶存

TKI VS 放療

關(guān)于這個問題,，業(yè)界的看法其實并未完全統(tǒng)一,。去年發(fā)表在JCO的一篇研究，就提出了不同于我們上篇文章中的觀點：

首先要指明的是,，今天這項研究比沒有區(qū)分腦轉(zhuǎn)移的肺腺癌患者是有癥狀還是沒有癥狀這兩個人群,。

它只是回顧性分析了3個治療組，兩種不同的治療模式,。

第一種模式先使用TKI,后做放療（131例）,，

第二種模式是先放療，后使用TKI,。放療又分了兩個組,，一組是全腦放療（WBRT）,一組是立體定向放療（SRS）。

由下圖可知,，先做放療的人群,，生存曲線最好,，尤其是立體定向放療。這似乎有悖于上文中所提到結(jié)論,。

我們再仔細看一下這個研究的一些細節(jié)：

從3個分組的分組特征來看,，和上篇斯隆醫(yī)院的分組特征類似,。即SRS組（立體定向放療）腦轉(zhuǎn)移灶寡轉(zhuǎn)移的比例最高，WBRT組（全腦放療）多發(fā)腦轉(zhuǎn)移的比例最高,。

由于整個人群的特征,，寡轉(zhuǎn)移的患者比例比較高，所以SRS組的生存曲線最高（一般病灶小于3個且都小于3厘米使用該措施治療,，反之則使用全腦放療）,，這點是可以預(yù)期到的,。我們不得不承認一點，WBRT組顱內(nèi)轉(zhuǎn)移的狀況最糟糕的,，比TKI組還要可怕,，卻還能表現(xiàn)出比TKI組更好的生存曲線,，所以對于TKI和全腦放療，哪一個才是最佳的治療模式,，懸念猶存,！未來還需要更多的研究和探討。

隨著患者的生存期越來越長,，患者的生存質(zhì)量和中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷需要得到更多的關(guān)注。

因為全腦放療不可避免的給患者帶來中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷,，如腦水腫引起的顱內(nèi)壓增高,、惡心,、嘔吐和頭痛等副作用,，甚至?xí)绊懟颊叩拇竽X功能，因此一定要得到重視和關(guān)注,。也就是從生存曲線上全腦放療占優(yōu),，但是副作用和病人生活質(zhì)量上全腦放療是減分項目,，所以指南還是推薦優(yōu)選TKI解決腦轉(zhuǎn)移問題。

EGFR TKI聯(lián)合全腦放療會不會增加療效呢,？

1加1可以大于2，但這次沒有,。國內(nèi)的一篇meta分析對比了全腦放療聯(lián)合EGFR TKI與只做全腦放療的療效。

該研究納入了共計15篇文獻,，共計1084例患者,。在數(shù)據(jù)方面，聯(lián)合組的疾病控制率和一年生存率似乎比單純放療組要好,，但沒有EGFR TKI聯(lián)合全腦放療對比TKI的數(shù)據(jù)，也沒有對患者的基因狀態(tài)做亞組的分類,。

所以TKI類藥物聯(lián)合放療會不會比先用TKI再用放療的效果更好這個問題,，現(xiàn)在還沒有確定的結(jié)論。

靶向藥物的選擇,？1代vs2代vs3代

在臨床實踐中,，大多數(shù)醫(yī)生還是采用NCCN指南或ESMO指南，即對于寡轉(zhuǎn)移患者首選立體定向放療（SRS）,對于癥狀輕微的多發(fā)腦轉(zhuǎn)移患者選用靶向藥物治療,。

面對當(dāng)前那么多的靶向藥物,，從一代到3代，我們該如何選擇呢,？

首先要明確的一個問題是,，一個藥物要想對中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的藥物有好的效果，藥物本身要足夠敏感,。

一般來說,，3代EGFR TKI的敏感性要優(yōu)于1代和2代藥物，1代藥物的敏感性最低,。除了藥物的敏感性外,，第2個問題就是哪種藥物可以更好的穿過血腦屏障，進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)來達到較高的藥物濃度呢,？和藥物敏感度一樣的順序,，一代TKI藥物在腦脊液中的濃度是有限的。

3代TKI藥物 奧希替尼（AZD9291）展示了最強的血腦透過率,，高于1代和2代藥物,。既然3代藥物有更高的敏感性和更強的血腦穿透能力，理論上有著更好的療效,，這點在臨床上有沒有證據(jù)呢？

FLAURA研究就證實了這一點,，這是一個3期的隨機對照研究,，對比奧希替尼相對標準治療的效果（標準治療指的是吉非替尼或厄洛替尼這樣的標準治療）,。

對于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的無進展生存期來說，奧希替尼是12.4個月,。明顯優(yōu)于標準治療組的7個月,。從總?cè)巳旱闹袠猩壪到y(tǒng)客觀緩解率來看，奧希替尼組也是優(yōu)于標準治療,，分別是66%和43%。

其實我們更關(guān)注的一個難點,，即腦實質(zhì)轉(zhuǎn)移和腦膜轉(zhuǎn)移比起來，腦實質(zhì)轉(zhuǎn)移是更容易控制的,，而腦膜轉(zhuǎn)移的控制率比糟糕,，相應(yīng)的預(yù)后也不好。

在以往的治療里面,，很少有藥物對腦膜轉(zhuǎn)移會超過10%的緩解率。在BLOOM研究中,，奧希替尼小樣本研究展示出來的客觀緩解率達到了33%(7例),，一個相當(dāng)不錯的數(shù)據(jù)。

另外一個國產(chǎn)的艾維替尼,，這個藥非常有意思,，它的血腦穿透力并不好,，5例腦轉(zhuǎn)移患者藥物的血腦屏障穿透率為0.046%-0.146%，但我們卻看到一個非常好的顱內(nèi)的轉(zhuǎn)移灶控制率，部分緩解率達到了56.3%,。

如此看來,，一個藥物是否對腦轉(zhuǎn)移灶有較好的控制，不僅僅取決于血腦屏障的透過率,，還取決于一些其他的因素,。

明日之星：AZD3759

AZD3759有著強大的血腦屏障穿透能力,，在血漿和腦脊液中的濃度之比是1：1,。

I期研究發(fā)現(xiàn)AZD3759對顱外病灶的控制能力與其他EGFRTKI效果差不多，但對于顱內(nèi)的轉(zhuǎn)移病灶,，AZD3759顯示出較大的優(yōu)勢,。這讓人們對克服肺癌腦轉(zhuǎn)移充滿了希望,，期待后續(xù)的研究會給我們帶來更多驚喜,。

終上所述，藥物對腦轉(zhuǎn)移的療效是受多個因素控制的,。比如藥物的敏感度,，穿過血腦屏障的能力或者在轉(zhuǎn)移灶中的濃度,。期待更多相關(guān)的研究帶給我們更多的參考,。