作為中國發(fā)病率最高的腫瘤,，每年肺癌發(fā)病約78.1萬,，其中80%以上是NSCLC；而在所有NSCLC患者中,，又有約1-3%的患者存在BRAF V600突變,。

這項研究是一項正在進行的II期,，多中心、非隨機,、開放標簽研究的一部分,，實驗分析研究來自57名IV期 BRAF V600E突變的非小細胞肺癌病人，受試者均接受過至少一線含鉑化療方案,。所有病人接受口服達拉非尼（150mg bid）聯(lián)合口服曲美替尼（2mg qd）,，21天為一個周期，直至疾病進展,。主要研究終點為ORR,，次要研究終點為PFS,OS以及安全性。 

研究顯示,，截止最終隨訪日期,，ORR為63.2%，其中2名患者達到CR,，34名患者達到PR,，如下圖所示：

另外，mPFS達到9.7個月之久,，37名患者（65%）PFS超過6個月,，mOS至截止日期尚未完全達到,。如下圖：

安全性上，常見的不良事件(≥30%)包括：發(fā)熱(46%),、惡心 (40%),、惡心、嘔吐(35%),腹瀉(33%),、虛弱(32%)等,。基于此研究,，FDA獲批肺癌適應癥,。

根據一項單臂,，多中心開放標簽的II期臨床研究,，在病人無法耐受雙藥治療的情況下，單藥BRAF抑制劑同樣可以為BRAF V600E突變的NSCLC患者帶來較優(yōu)的臨床獲益,。該實驗入組84名既往接受或未接受過治療的IV期轉移性BRAF V600E突變的NSCLC患者,，給藥方式為口服達拉非尼150mg bid。主要研究終點為ORR,，次要研究終點為PFS以及DOR。 

實驗顯示,，至隨訪截止日期,，ORR為33%，PFS為m5.5個月,，如下圖所示：

在一期II期籃式實驗中，研究者匯總報道了BRAF V600突變的非黑色素瘤患者接受維莫非尼治療的研究成果,，我們關注其中的20名NSCLC患者的數據分析,。首先，先看ORR,，在20名受試者中,，一名患者數據丟失，8名患者獲益PR,，ORR為42%,，如下圖。在這19名患者中,，mOS尚未達到,，12個月OS率為66%。

小結：因此,，在具有BRAFV600突變的肺癌患者中,，雙藥聯(lián)合方案達拉菲尼聯(lián)合曲美替尼的療效要優(yōu)于單藥,。如經濟無法承受或不良AE無法承擔的情況下可以嘗試單藥治療。

目前FDA批準了兩個適應癥：1.批準達拉菲尼聯(lián)合曲美替尼用于BRAFV600E或V600K突變的晚期黑色素瘤患者,；2.批準達拉菲尼聯(lián)合曲美替尼作為術后輔助用于BRAFV600E或V600K突變的晚期黑色素瘤患者。

研究較多,，例舉一項,。此研究納入423名符合條件的黑色素瘤患者，按照1:1的比例分別分配至試驗組（達菲替尼,，口服150mg bid+曲美替尼,，口服2mg qd）和觀察組（達菲替尼，口服150mg bid）,?；颊邽橥砥诤谏亓霭锽RAFV600E或V600K突變，排除既往接受過系統(tǒng)治療(包括BRAF或MEK抑制劑)的患者,。對于發(fā)生腦轉移的患者,，需要接受過局部治療并且在入組之前病灶穩(wěn)定至少12周。入組患者中包含V600E和V600K突變,，分別為360（85%）和62（15%）人,。

實驗顯示，雙藥聯(lián)合組對比達菲替尼單藥組總體mPFS為9.3個月對比8.3個月,，mOS試驗組與對照組至實驗截止日期均尚未達到,，具體生存曲線圖如下。

雙藥聯(lián)合組ORR為67%對比達拉非尼組51%,，雙藥聯(lián)合組中,，22名患者獲得CR（10%），118名病人獲得PR（56%）,，達拉非尼單藥組中獲益CR及PR的患者分別為18（9%）以及90（43%）,。 

從安全性角度來看，兩組中最常見的不良反應為發(fā)熱,、疲勞,、惡心、頭痛,、寒戰(zhàn),、腹瀉、關節(jié)痛,、皮疹和高血壓,。與達拉非尼單藥組相比，雙藥聯(lián)合組中皮膚鱗狀細胞癌(2% vs. 9%)或皮膚角化過度(3%vs. 32%)的患者更少,。這是由于BRAF抑制劑所介導MAPK通路激活會誘導其他腫瘤的生成,，而MEK抑制劑在改善BRAF突變腫瘤的生存周期的同時可以避免MAPK通路的激活,。

這是今年6月份FDA針對BRAF突變的黑色素瘤患者新批準的藥物方案,。Encorafenib是一種ATP競爭BRAF抑制劑,，抑制腫瘤細胞中表達多種BRAF激酶突變形式的MAPK通路，相較于達拉非尼,，該藥具有更長半衰期,，理論上可以長效靶向抑制。Binimetinib是MEK1和MEK2的口服非atp競爭性變構抑制劑,。

在一項III期臨床研究中,，577名不可手術晚期黑色素瘤病人按照1:1:1比例分別納入三個實驗組，分別為encorafenib 450mg+binimetinib 45mg組（n=192）,，encorafenib組（n=194）以及vemurafenib960mg組（n=191）,。實驗顯示，至結束隨訪日,，兩藥聯(lián)合組mPFS為14.9個月,，encorafenib單藥組為9.6個月，vemurafenib單藥組為7.3個月,，如下圖所示,。

雙藥聯(lián)合組ORR為63%，其中15人達到CR,，106人獲得PR,，單藥試驗組中ORR分別為51%和40%，CR和PR分別為10人,、88人 vs 11人,、66人,。

從安全性角度來看,，雙藥聯(lián)合組發(fā)生1.2級副反應的概率為40%，單藥試驗組分別為34%和32%,，雙藥聯(lián)合組3.4級副反應概率分別為2%和0%,，證明了該兩藥聯(lián)合方案安全可控。

考比替尼是MEK的抑制劑,。FDA已批準維莫非尼聯(lián)合考比替尼治療BRAF V600突變陽性的晚期黑素瘤患者。在一項III期臨床研究中,，研究者隨機分配了495名以前未經治療的局部晚期或轉移性BRAF V600突變陽性黑素瘤患者接受維莫菲尼加考比替尼 (聯(lián)合組)治療或維莫菲尼加安慰劑治療(對照組),。 

實驗結果顯示，試驗組mPFS為9.9個月對比對照組6.2個月,，如下圖所示：

總體生存率的中期分析顯示,，vemurafenib和cobimetinib聯(lián)合治療的9個月總生存率為81%,，vemurafenib和安慰劑組為73%，如下圖所示,。

雙藥聯(lián)合組ORR為68%對比維莫菲尼單藥組45%,，兩組中，達到CR的比率為雙藥組10%對比單藥組4%,。從安全性角度來看,，大部分不良反應在兩個實驗組中，均為1.2級副反應,，證明了方案的安全可控,。

FDA批準維莫非尼單藥治療BRAF V600突變陽性的晚期黑素瘤患者。根據實驗BRIM-3報道,，維莫非尼單藥治療BRAF V600突變晚期黑色素瘤實驗中,，675名符合實驗要求的患者1:1比例隨機分配到試驗組（維莫非尼）和對照組氮烯唑胺組中。 

實驗結果顯示,，至隨訪截止日期,，達拉非尼組mPFS對比對照組顯著增加，為6.9個月對比1.6個月,，如下圖所示,。

試驗組mOS對比對照組為13.3個月和10.0個月，如下圖所示,。

FDA批準達拉菲尼單藥治療BRAF V600突變陽性的晚期黑素瘤患者,。在一項達拉非尼單藥治療BRAF V600突變晚期轉移性黑色素瘤的III期開放標簽隨機對照試驗中，250名符合入排標準的受試者按照3:1比例隨機進入達拉非尼組（n=187）和氮烯唑胺（n=63）組,。 

實驗結果顯示,，至隨訪截止日期，達拉非尼組mPFS對比對照組顯著增加,，為5.1個月對比2.7個月,，如下圖。

試驗組ORR為50%對比對照組6%,，顯示出了巨大差異,，試驗組中，6名受試者達到CR,，87名受試者PR,。在接受達拉非尼的患者中，最常見的不良事件是皮膚(角化過度,、乳頭狀瘤,、掌跖紅血球感覺異常)、發(fā)熱、疲勞,、頭痛和關節(jié)痛,，另外3.4級不良反應并不多見。

小結：黑色素的BRAF V600突變可用方案比較多,，作為黑色素瘤最常見的靶向突變,，為此類患者帶來生存獲益。

BRAF突變雖然在結腸癌中也有一定的發(fā)生率,，但其治療發(fā)展卻不順利,。目前尚未有FDA批準的適應癥。在NCCN指南中,，對于伴隨BRAF E600突變的結直腸患者,，推薦伊立替康+西妥昔單抗或帕尼單抗+維莫非尼三藥治療方案。依托SWOG S1406研究,。

FDA批準達拉菲尼單藥用于無可用的局部治療方案的BRAFV600E突變的未分化甲狀腺癌患者。在BRF117019研究中,，納入26例晚期BRAFV600E突變的ATC患者,，接受達拉菲尼 150mg,，bid+曲美替尼 2mg,，qd的治療。在最終23例可評價療效的患者中顯示：整體ORR為61%,，CR患者為4%,。