【原】【NEJM】COMBI-AD研究：5年RFS率達(dá)52%,！達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼輔助治療III期黑色素瘤持久獲益

醫(yī)藥魔方 2020-11-06

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在2020年9月17日于NEJM上發(fā)表的文章中,，達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼輔助治療黑色素瘤的III期研究公布了基于COMBI-AD試驗(yàn)擴(kuò)展隨訪的5年分析，包括無(wú)復(fù)發(fā)生存期（RFS）和無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存期,。

結(jié)果表明,，經(jīng)過(guò)5年的隨訪，對(duì)于患有BRAF V600突變的III期黑色素瘤患者,，使用達(dá)拉非尼（BRAF抑制劑）聯(lián)合曲美替尼（MEK抑制劑）的12個(gè)月輔助治療可增加無(wú)復(fù)發(fā)生存率達(dá)到52％（安慰劑組36％）,，總生存（OS）事件數(shù)尚未達(dá)到預(yù)設(shè)，且不會(huì)帶來(lái)長(zhǎng)期毒副作用,。

▲主要研究結(jié)論（來(lái)源：NEJM）

研究背景

此前發(fā)表的對(duì)于III期臨床研究COMBI-AD的主要分析顯示,，對(duì)于BRAF V600E或V600K突變的已切除III期黑色素瘤患者，12個(gè)月的達(dá)拉非尼+曲美替尼輔助治療相比安慰劑顯著延長(zhǎng)3年RFS（58% vs. 39%,；風(fēng)險(xiǎn)比,，0.47；95% CI, 0.39-0.58; P<0.001),。中期分析時(shí),，OS結(jié)果支持達(dá)拉非尼+曲美替尼優(yōu)于安慰劑（86% vs. 77%,；風(fēng)險(xiǎn)比，0.57,；95%CI,，0.42-0.79；P=0.0006）,，然而未達(dá)到預(yù)先規(guī)定的顯著性閾值（P=0.000019）,。為進(jìn)一步證實(shí)RFS獲益的穩(wěn)定性，需要更長(zhǎng)期的生存數(shù)據(jù),。

研究方法

COMBI-AD研究是一項(xiàng)隨機(jī),、雙盲、安慰劑對(duì)照的III期試驗(yàn),，自2013年1月至2014年12月在25個(gè)國(guó)家的169家研究中心入組870例有BRAF V600E或V600K突變的已切除III期黑色素瘤患者,，隨機(jī)分組接受12個(gè)月的口服達(dá)拉非尼（劑量為每日2次，每次150 mg）+曲美替尼（每日1次,，每次2 mg）或者兩種匹配的安慰劑治療,。

主要終點(diǎn)為無(wú)復(fù)發(fā)生存期，定義為從隨機(jī)分組至疾病復(fù)發(fā)或任何原因所致死亡的時(shí)間,。次要終點(diǎn)包括總生存期,、無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存期（定義為從隨機(jī)分組至首次遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或死亡日期的時(shí)間,，以先發(fā)生者為準(zhǔn)）和安全性。由于沒有達(dá)到方案規(guī)定的事件數(shù)量,，尚未進(jìn)行總生存期分析。

研究結(jié)果

基線數(shù)據(jù)：截止至2019年11月8日,，聯(lián)合治療組的278例(63%)患者和安慰劑組的234例(54%)患者仍在接受隨訪,。兩組患者基線特征分布均衡,。最短隨訪時(shí)間為59個(gè)月，聯(lián)合治療組患者中位隨訪時(shí)間為60個(gè)月,，安慰劑組為58個(gè)月,。

主要終點(diǎn)：隨訪5年時(shí)，在聯(lián)合治療組和安慰劑組中,，無(wú)復(fù)發(fā)生存的患者百分比分別為52%（95%CI,，48-58）和36%（95% CI，32-41）（復(fù)發(fā)/死亡風(fēng)險(xiǎn)比,，0.51,；95%CI，0.42~0.61）,。所有患者亞組中，無(wú)復(fù)發(fā)生存期的風(fēng)險(xiǎn)比均支持達(dá)拉非尼+曲美替尼優(yōu)于安慰劑,。

▲意向治療人群無(wú)復(fù)發(fā)生存期的KM曲線分析

注：圖中的陰影標(biāo)記表示數(shù)據(jù)刪失,。AJCC-7：美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)癌癥分期手冊(cè)第七版；NR：未達(dá)到,。（來(lái)源：NEJM）

根據(jù)AJCC-7標(biāo)準(zhǔn),，基于生存數(shù)據(jù)的Kaplan–Meier分析顯示，聯(lián)合治療組的無(wú)復(fù)發(fā)生存期持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)于安慰劑組,。然而,，根據(jù)修訂的AJCC-8標(biāo)準(zhǔn)對(duì)無(wú)復(fù)發(fā)生存期進(jìn)行事后分析，結(jié)果顯示在IIIA,、IIIB,、IIIC和IIID期黑色素瘤患者中,，聯(lián)合治療組與安慰劑組的獲益相近。

次要終點(diǎn)方面,，在聯(lián)合治療組和安慰劑組中,，無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存的患者百分比分別為65%（95% CI，61-71）和54%（95% CI,，49-60）（遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移/死亡風(fēng)險(xiǎn)比,，0.55；95%CI,，0.44-0.70）,。根據(jù)AJCC-7標(biāo)準(zhǔn)，基于無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存期的分析顯示,，無(wú)論疾病分期如何,，均支持聯(lián)合治療組優(yōu)于安慰劑組。

▲意向治療人群無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存期的KM曲線分析

注：該分析納入首次復(fù)發(fā)部位為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者,。根據(jù)方案,，在局部區(qū)域部位首次復(fù)發(fā)的患者中，不需要隨訪遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,，如果隨訪不完整,，則在局部區(qū)域復(fù)發(fā)時(shí)刪失數(shù)據(jù)。（來(lái)源：NEJM）

安全性分析顯示,，隨訪期間在嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率或嚴(yán)重程度方面,，兩組之間并未觀察到有臨床意義的差異。

作者評(píng)論說(shuō),，這項(xiàng)為期5年的分析發(fā)現(xiàn),，達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼輔助治療12個(gè)月可使攜帶BRAF V600E或V600K突變的已切除III期黑色素瘤患者獲得持久的長(zhǎng)期、無(wú)復(fù)發(fā)生存獲益,，這種獲益可持續(xù)至治療結(jié)束后數(shù)年,。與預(yù)期一致,，絕大多數(shù)患者僅在最初12個(gè)月治療窗內(nèi)發(fā)生治療相關(guān)不良事件且是一過(guò)性的,，一般在中止或中斷治療后緩解。

在BRAFV600E或V600K突變的已切除III期黑色素瘤患者的III期試驗(yàn)的5年隨訪結(jié)果表明,，與安慰劑相比,，12個(gè)月的達(dá)拉非尼+曲美替尼輔助治療延長(zhǎng)了無(wú)復(fù)發(fā)生存期或無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存期，且無(wú)明顯的長(zhǎng)期毒性作用,。達(dá)拉非尼+曲美替尼輔助治療對(duì)長(zhǎng)期總生存期的影響仍有待確定,。

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