看破迷霧,，人生就會順利很多

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細胞層面的能量代謝依賴于電子從勢能高的區(qū)域流向勢能低的區(qū)域，正如水從高山流向大海,。細胞可以調(diào)控電子流動的方向,，并且可以利用電子在流動中釋放的能量。這個過程和水電壩其實原理一致,。

這些電子流向的“大?！笔茄鯕猓瑢τ诘厍蛏洗蠖鄶?shù)生命體,，鐵便是電子流動需要的“河流”,。氧氣是結(jié)合電子的一個完美目標。而負責運輸電子的蛋白中心是鐵元素,，它在將電子運送到氧氣的過程中發(fā)揮重要作用,。

所以，鐵與氧氣對生命都很重要,。然而,，細胞內(nèi)這一反應(yīng)過程也可能帶來負面的結(jié)果。

血紅蛋白的結(jié)構(gòu),，核心區(qū)域含有鐵離子,。圖片來源：Difference Between

細胞中正常的能量代謝會產(chǎn)生低濃度的有毒副產(chǎn)物。其中一種是氧氣的衍生物——超氧化物,。幸運的是,，細胞中有幾種酶幾乎可以瞬間將其清除。這些酶將超氧化物轉(zhuǎn)化為過氧化氫，緊接著過氧化氫會在胞內(nèi)被分解為氧氣與水,。

但是,，如果超氧化物或過氧化氫在這一過程中碰巧遇見了鐵，將會引起一系列生化反應(yīng),，最后產(chǎn)生活性很強的羥自由基,。自由基對生物分子有嚴重破壞性，Barry Halliwell與John Gutteridge撰寫的一本書詮釋了鐵在生物化學(xué)中的作用,，書中寫道,，“羥自由基的反應(yīng)活性很強，一旦在生命體系中形成,，就會立即與它們可以接觸到的一切生物分子反應(yīng),，產(chǎn)生活性各異的新的自由基?！?/span>

氧氣與鐵在能量的生成過程中至關(guān)重要,，但它們聯(lián)合起來，卻可以破壞細胞內(nèi)的精巧秩序,。正如神經(jīng)科學(xué)家J.R. Connor所說：“生命存在于鐵過量與缺鐵這兩種狀態(tài)之間很窄的緩沖區(qū),。”

直到20世紀末,，人體內(nèi)鐵的代謝仍是個謎?？茖W(xué)家只知道兩種人體自然排鐵的形式：出血與正常的表皮和胃腸道細胞脫落,。但是這兩種方式每天只流失幾毫克的鐵，這說明我們的身體可以嚴格調(diào)控膳食中鐵的攝入量,。2000年,，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了一種可以調(diào)節(jié)鐵的蛋白——鐵調(diào)素。當體內(nèi)有足量的鐵時,，肝細胞會向血液中分泌鐵調(diào)素,，減少胃腸道細胞對鐵的吸收，并且使體內(nèi)其他細胞將鐵以鐵蛋白的形式儲存起來,；當鐵含量偏低時,，血液中鐵調(diào)素濃度降低，腸細胞重新開始吸收鐵,。因此鐵調(diào)素也被認為是調(diào)控體內(nèi)鐵平衡的主要物質(zhì),。

但是如果鐵調(diào)素可以如此完美地調(diào)控體內(nèi)的鐵元素，一個人還有可能鐵攝入過量嗎,？

1996年,，幾位科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了與遺傳性血色病有關(guān)的基因，他們稱其為HFE。血色病是由于機體攝入過量鐵元素導(dǎo)致的,。后續(xù)的工作發(fā)現(xiàn)HFE基因的產(chǎn)物有助于調(diào)節(jié)鐵調(diào)素,，HFE基因突變會導(dǎo)致鐵調(diào)素系統(tǒng)出現(xiàn)缺陷。

遺傳性血色病的特征,。圖片來源：Clinical Photography/SCIENCE PHOTO LIBRARY

這表明一些人確實可能攝入過量的鐵,。但是這類突變是普遍存在的嗎？

答案可能有些出人意料：事實確實如此,。美國大約有二百分之一的人患有遺傳性血色病,。因為人的染色體都是成對存在，所以 HFE基因在人體內(nèi)有兩份拷貝,，這部分血色病患者往往一對HFE基因都有缺陷,，臨床上他們體內(nèi)的鐵元素過量。在美國,，超過800萬人可能無法正常調(diào)控鐵的吸收與代謝,。

如果你僅有一個有缺陷的HFE基因，另一個HFE基因正常呢,？在遺傳學(xué)中,，這種現(xiàn)象被稱為雜合體。雜合體的數(shù)量比純合體更多,，最近一項估計顯示,，超過30%的美國人可能攜帶有一個有缺陷的HFE基因，粗略估計有一億人,。

HFE蛋白結(jié)構(gòu),。圖片來源：Wikipedia

這個問題嚴重嗎？一個正常的基因是否足夠,？在這方面的研究還不多,，但是目前有一些證據(jù)表明一些雜合體確實在鐵代謝上有問題。轉(zhuǎn)鐵蛋白是一種可以在血液中運輸鐵的蛋白質(zhì),，有研究表明,，HFE雜合體體內(nèi)的鐵蛋白與轉(zhuǎn)鐵蛋白水平貌似都輕微提高了，這表明他們體內(nèi)鐵的含量升高了,。

此外,，這些雜合體人群患心臟病、中風等慢性疾病的概率也提高了,。一項研究指出,，對于同樣有吸煙習(xí)慣的雜合體和純合體，前者患心血管疾病的概率是后者的3.5倍,。另一項研究提出,，“雜合”這一特性本身可以提高患心臟病與中風的風險,。第三項相關(guān)的研究則表明，雜合體患有心肌疾病的概率提高了近六倍,，這很有可能導(dǎo)致心衰,。

攝入過量鐵與心血管疾病的關(guān)聯(lián)可能不止與HFE基因有關(guān)。2013年的一項元分析使用了55篇嚴格論證兩者者關(guān)系的研究,，其中27篇支持體內(nèi)鐵含量與心血管疾病的正相關(guān)性,，20篇沒有發(fā)現(xiàn)顯著相關(guān)性，8篇則聲稱發(fā)現(xiàn)了負相關(guān)關(guān)系,。

這55篇論文中有一些值得注意的地方：一項在2000名芬蘭男性中進行的研究表明,，鐵蛋白水平每提高1%，心臟病的患病風險提高4%,。相比之下,，只有吸煙這項風險因素與心臟病的關(guān)聯(lián)更加緊密。

有人可能會質(zhì)疑,，鐵蛋白水平并不能完美地衡量體內(nèi)鐵的含量,，因為引發(fā)炎癥的物質(zhì)也可以影響它的含量。為此,，一個加拿大的課題組直接研究了血液中鐵含量與心臟病發(fā)病概率的相關(guān)性,，發(fā)現(xiàn)與正常人群相比，血鐵水平較高的男性患心臟病的概率提高了一倍,，而在女性中這一數(shù)字更是4倍之多,。

如果心血管疾病與鐵有關(guān)的話，那糖尿病也脫不了干系,。上世紀80年代,，科學(xué)家首次發(fā)現(xiàn)鐵與糖尿病相關(guān)，在病人接受常規(guī)輸血時（血液中含有大量鐵）,，他們患糖尿病的概率會顯著提高。在血色病患者中,，很難說葡萄糖代謝紊亂是由鐵的積累還是基因缺陷導(dǎo)致,，但這一發(fā)現(xiàn)說明鐵間接導(dǎo)致了糖代謝紊亂。

此外,，鐵標志物水平也與糖尿病相關(guān),。1997年，芬蘭科學(xué)家首次采用數(shù)據(jù)挖掘的方法,，在隨機選取的1000名斯堪的納維亞人中發(fā)現(xiàn),，鐵蛋白水平可以很好地預(yù)測糖代謝失調(diào)，是僅次于BMI（身體質(zhì)量指數(shù)）的風險因素,。1999年,，研究人員發(fā)現(xiàn)鐵蛋白水平的升高將男性、女性患糖尿病的概率分別提高了4倍和近3倍，與肥胖和糖尿病的相關(guān)性相當,。

波士頓兒童醫(yī)院的Christina Ellervik在2011年發(fā)表論文,，研究了轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度與糖尿病的關(guān)系。轉(zhuǎn)鐵蛋白負責在血液中運輸鐵,，轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度則用于衡量與轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合的鐵的量,。Ellervik發(fā)現(xiàn)，在一個由大約35000名丹麥人構(gòu)成的樣本中,，若轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度高于50%,，患糖尿病的概率就會提高1~2倍，死亡率也隨之提升,。

但是這些研究也存在問題,。所有的研究都只停留在了“相關(guān)性”，而沒有解釋兩者是否有因果關(guān)系,。為了研究因果性,，就需要對這一過程進行人為干預(yù)。對于鐵來說,，只需要降低試驗者體內(nèi)鐵的含量就可以了,。目前有一種很容易、很安全的方法來降低人體內(nèi)鐵含量,。這種方法就是獻血,，在醫(yī)學(xué)上也稱其為“放血”。

放血療法會減少體內(nèi)的紅細胞,，骨髓在再造紅細胞時會消耗體內(nèi)儲存的鐵,。hemochromatosishelp

1998年，有研究利用放血來驗證鐵與糖尿病之間的關(guān)系,，研究者發(fā)現(xiàn)無論是正常人還是糖尿病患者,，放血都會使胰島素敏感性與葡萄糖代謝水平上升。2005年,，研究者發(fā)現(xiàn)有獻血習(xí)慣的人體內(nèi)鐵元素儲備量較低,，且胰島素敏感性顯著高于不獻血者。2012年,，研究者對處于糖尿病前期的志愿者采取放血療法,，使他們的鐵蛋白水平下降，志愿者的胰島素敏感性得到顯著改善,。

這些證據(jù)受到了不少質(zhì)疑：相關(guān)性與因果性的界限仍不明朗,，一些研究的樣本數(shù)量太小，而且獻血可能會造成除了鐵含量降低之外的影響,。但是綜合這些研究來看,，結(jié)論仍然是成立的：鐵在糖尿病復(fù)雜的病理生理學(xué)中發(fā)揮著重要作用,。

隨著越來越多公開的數(shù)據(jù)揭示鐵與心血管疾病和糖尿病間的關(guān)系，研究者開始將目光投向下一個目標——癌癥,。

早在上世紀50年代,，就有試驗證實，向動物體內(nèi)注射大劑量鐵可以引發(fā)腫瘤,。但直到80年代,，科學(xué)家才開始尋找人體內(nèi)鐵與癌癥相關(guān)的證據(jù)。1985年,，Ernest Graf與John Eton提出,，各國結(jié)腸癌發(fā)病率的差異可以通過居民飲食中纖維含量的差異解釋，而纖維則會影響鐵的吸收,。

在Graf與Eton的研究之后,，闡述這一問題的論文層出不窮，其中大多數(shù)都支持鐵與癌癥,，尤其是與結(jié)直腸癌相關(guān),。一年后，Richard Stevens在2萬名中國男性中發(fā)現(xiàn),，鐵蛋白升高時,，癌癥患者的死亡風險提升了兩倍。1994年,，一個芬蘭課題組發(fā)現(xiàn),，在由4萬名斯堪的納維亞人組成的樣本中，轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度提升時,，結(jié)直腸癌的患病概率提高了兩倍,，患肺癌的概率也增加了一半。2001年,，一篇綜述總結(jié)了33篇研究鐵與結(jié)直腸癌關(guān)系的論文,，發(fā)現(xiàn)其中四分之三都支持二者的相關(guān)性。

其他的證據(jù)也支持鐵與癌癥的相關(guān)性,。攜帶HFE基因突變的人更易患結(jié)腸癌與血癌,。同時，在乳腺癌,、血癌、結(jié)直腸癌等癌癥的患者中,，HFE基因是雜合子的概率是健康人的兩倍以上,。

另一些干預(yù)性試驗也探索了鐵與癌癥的關(guān)系，這里我們介紹兩例,。第一項研究由日本科學(xué)家在2007年發(fā)表,，他們先前發(fā)現(xiàn)通過放血減少體內(nèi)鐵含量,，可以使丙型肝炎患者肝損傷標志物的水平恢復(fù)正常。丙型肝炎與肝硬化可能導(dǎo)致致命的肝細胞癌（HCC）,，據(jù)此他們猜想放血也可以降低這種癌癥的患病率,。試驗結(jié)果引人矚目：5年后，接受放血治療的病人只有5.7%發(fā)展為肝癌,，而對照組有17.5%,。10年后，組間差異進一步放大,，治療組有8.6%的病人罹患肝癌,，而在對照組中這一數(shù)字達到了39%。

第二項研究是由達特茅斯學(xué)院的名譽教授Leo Zacharski在一年后主導(dǎo)開展的,，這項多中心隨機試驗起初旨在研究放血療法對血管疾病的療效,，4年半后，研究者發(fā)現(xiàn)治療組病人的患癌概率比對照組低35%,。此外,，在所有患癌癥的病人中，原先處于治療組的,，在隨訪期內(nèi)死于癌癥的幾率也比對照組低60%,。

大腦對營養(yǎng)的需求量很大,。盡管它只占我們體重的2%至3%,，卻消耗了20%的氧氣。在大腦內(nèi)進行著如此劇烈的需氧代謝活動,，因此相較其他器官,，大腦產(chǎn)生的自由基明顯更多。雪上加霜的是,，大腦中抗氧化的物質(zhì)比身體其他組織都要少,，這使得它更易受到氧化壓力的影響。正常細胞代謝與可能對組織造成傷害的活性氧之間需達到平衡,，在大腦中,，對此的調(diào)控要比其他部位的更精細，這讓我們很容易聯(lián)想到鐵對氧氣的敏感性,。

早在1920年,，人們就發(fā)現(xiàn)，阿爾茨海默病,、帕金森癥等神經(jīng)退行性疾病與大腦中鐵元素的沉積有關(guān),。1924年，巴黎的神經(jīng)科學(xué)家Jean Lhermitte發(fā)現(xiàn)在晚期帕金森癥患者中,，大腦特定區(qū)域堆積了過多的鐵,。1953年,，一位名為Louis Goodman的醫(yī)生發(fā)現(xiàn)，阿爾茨海默病患者腦中鐵元素堆積的區(qū)域與淀粉樣斑塊高度重合,。然而,，這項工作在今后幾十年間都沒有得到重視，直到1992年一篇文獻確認了他的發(fā)現(xiàn),，才激起了人們的興趣,。兩年后，磁共振成像（MRI）的發(fā)明使得人們能在活體內(nèi)探測鐵與疾病的關(guān)系,，它證實了早期對阿爾茨海默病患者進行尸檢時的發(fā)現(xiàn)：他們腦組織中鐵的含量高得驚人,。

鐵元素過高會引起阿爾茨海默癥？圖片來源：mercola

在上世紀90年代中期,，確鑿的證據(jù)表明阿爾茨海默病與帕金森癥患者腦中鐵的代謝調(diào)控出現(xiàn)異常,，但是彼時沒有人知道這是致病的原因還是疾病本身導(dǎo)致的。隨著越來越多的MRI結(jié)果公布,，答案才慢慢浮出水面,。

最令人激動的一項發(fā)現(xiàn)是在1999年，β-淀粉樣蛋白的前體被證實直接受到細胞內(nèi)鐵含量的調(diào)控,。細胞內(nèi)的鐵越多,，產(chǎn)生的淀粉樣蛋白就越多。這使得人們提出一個有趣的猜想：淀粉樣蛋白斑塊實際上也許是適應(yīng)的結(jié)果,，而并非引起病變的原因,。幾乎所有直接靶向淀粉樣蛋白的療法都失敗了，這也為它提供了間接的證據(jù),。

所有的發(fā)現(xiàn)都表明,，大腦中異常的鐵代謝可能是導(dǎo)致阿爾茨海默病等神經(jīng)退行性疾病的原因。如果的確如此,，那么攜帶突變的鐵代謝相關(guān)基因的人更易患神經(jīng)退行性疾病,。后續(xù)研究也證實了這一猜想。

在本世紀早期,，研究發(fā)現(xiàn)與正常人相比,，有家族病史的阿爾茨海默病患者只攜帶一個正常HFE基因的幾率更高。另一項研究發(fā)現(xiàn)這種基因型的人往往更早發(fā)病,。

在干預(yù)性臨床試驗中結(jié)果如何呢,？對于神經(jīng)退行性疾病，的確有一項這樣的臨床試驗：1991年,，加拿大科學(xué)家發(fā)表了一項為期兩年,，包含48名阿爾茨海默病患者的隨機臨床試驗。患者被隨機分為3組,，分別使用鐵螯合劑、安慰劑治療以及不接受治療,。螯合劑可以與鐵等金屬結(jié)合,，使它們從體內(nèi)組織、器官中分離,，最終被排出人體,。試驗的結(jié)果令人印象深刻：兩年后，使用螯合劑進行治療的病人中,，出現(xiàn)認知衰退的概率僅為其他組的一半,。

這項研究發(fā)表于世界上最著名的醫(yī)學(xué)期刊《柳葉刀》上，,，但在此后的20多年間,，沒有任何一項研究鐵與阿爾茨海默病關(guān)系的干預(yù)性試驗發(fā)表。

既然有這么多研究結(jié)果都指出了鐵與一系列慢性疾病的關(guān)系,，為什么沒有更多的工作來闡明過量的鐵在人體中的風險呢,？

“這真叫人難以置信，有這么多看起來很有治療前景的文獻報道,，但是沒有人真正在進行臨床試驗,。沒有人！”達特茅斯學(xué)院的Zacharski抱怨道,，“如果有人可以設(shè)計嚴謹,、有前瞻性的試驗來驗證關(guān)于鐵的猜測，我們對于鐵與疾病間關(guān)系的理解就會更為深入,。想象一下吧,，鐵在其中發(fā)揮的巨大作用會被證實！”

關(guān)于為什么沒有人進行臨床試驗,，Zacharski的觀點很新穎,，而且與領(lǐng)域中其他專家不謀而合?！靶愿?。”他在很多次對話中提起這個詞,。目前分子生物學(xué)與藥學(xué)十分火熱而且有暴利可圖,，但是關(guān)于鐵的研究顯然不是這樣。一位曾與我交談過的研究者說,，“鐵這個話題不夠‘性感’,，它太過時、守舊了,?！?Zacharski同意這一觀點,，他指出，現(xiàn)在很多臨床試驗的經(jīng)費都來自制藥公司,，他們渴望開發(fā)出下一款可以賣出數(shù)十億美元的藥物,。像NIH這樣的政府機構(gòu)可以填補被制藥公司忽略的那些空白領(lǐng)域，但拿到政府經(jīng)費的科學(xué)家也深陷追求新潮的牢籠,。正如一位大學(xué)里的資深教授所說：“NIH也要追求時尚,。”

Zacharski確信,，鐵含量超標是席卷西方世界的很多慢性代謝疾病的幕后推手,。他認為鐵含量的微量提升就會導(dǎo)致自由基的生成，并進一步引發(fā)慢性炎癥,。而心臟病,、糖尿病、癌癥,、阿爾茨海默病等疾病都與慢性炎癥相關(guān),。

他說：“如果這都不值得用隨機臨床試驗來驗證，我不知道還有什么科學(xué)問題值得去做了,?！?/span>

不過就算我們離隨機試驗真正開展還有一段距離，選擇去獻血總是不會錯的,。