大家好，本周推薦一篇Cell Death and Differentiation上的文章,，本文的通訊作者是香港浸會大學(xué)中醫(yī)藥學(xué)院的卞兆祥教授和,，斯隆凱特琳癌癥研究所的XuejunJiang教授，前者的主要研究方向是腸道疾病和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的研究,，而后者近幾年的研究著重于鐵死亡,。

      鐵死亡是近幾年來新發(fā)現(xiàn)的一種死亡方式，它依賴于鐵,，并且最終細(xì)胞會因為脂質(zhì)過氧化物的嚴(yán)重堆積導(dǎo)致死亡,。而最近一段時間,，鐵死亡經(jīng)常與癌癥以及其他疾病的治療緊密的聯(lián)系在一起。并且鐵死亡被認(rèn)為可能是一種天然的腫瘤抑制機制,，并且在轉(zhuǎn)移性的間充質(zhì)細(xì)胞中明顯看到對半胱氨酸和GPX4缺失造成的鐵死亡尤為敏感,，這些研究都對鐵死亡治療癌癥提供了強有力的數(shù)據(jù)支持。

      青蒿素是從我國傳統(tǒng)中藥中提取出來的一種瘧疾特效藥,，其中它的內(nèi)過氧化物橋結(jié)構(gòu)可以結(jié)合血紅細(xì)胞中的鐵，通過產(chǎn)生活性氧（ROS）殺死寄生蟲,。而近幾年也發(fā)現(xiàn)了他對治療一些癌癥有著重要的作用,。

       首先作者就想到了青蒿素類的化合物是否可以調(diào)控鐵死亡。再用MEFs細(xì)胞和HT1080細(xì)胞進行試驗的是否作者發(fā)現(xiàn)有很多青蒿素類的化合物可以在不到50μM的濃度下導(dǎo)致細(xì)胞死亡,。并且他們對半胱氨酸缺乏導(dǎo)致的細(xì)胞死亡尤為敏感,。其中最佳敏感的是雙氫青蒿素（DAT）最為敏感，所以接下來的研究實驗主要通過DAT展開,。

       實驗進一步檢測了DAT和其他鐵死亡誘導(dǎo)劑在細(xì)胞中誘導(dǎo)鐵死亡的效果,。他們發(fā)現(xiàn)不僅在細(xì)胞里面只加入DAT會產(chǎn)生明顯的鐵死亡特征，更在加入誘導(dǎo)劑后,，DAT對鐵死亡更加敏感并且加入抑制劑Ferrostatin-1后細(xì)胞死亡情況被明顯的抑制了,，這些結(jié)果都說明了DAT可以誘導(dǎo)或調(diào)控鐵死亡。

      在隨后的實驗中作者通過檢測GSH和細(xì)胞中游離鐵的含量發(fā)現(xiàn),，在有DAT的細(xì)胞中不會減少GSH的含量,，而是通過增加鐵的含量加速了鐵死亡的發(fā)生。而之前的報道稱自噬過程通過降解儲鐵蛋白從而加速鐵死亡的過程,，而青蒿素又可以促進自噬,，所以作者懷疑是否因為DAT促進了自噬過程從而導(dǎo)致了對鐵死亡的敏感。實驗發(fā)現(xiàn)單獨加入DAT的細(xì)胞是沒有發(fā)生自噬的,，所以他們認(rèn)為DAT對鐵死亡的敏感是不依賴于自噬的,。

      隨后的實驗中作者闡明了DAT對鐵死亡細(xì)胞中鐵的調(diào)控。首先DAT不依賴于Ncoa4的自噬/溶酶體依賴性途徑降解儲鐵蛋白,，也不是通過CMA降解途徑對儲鐵蛋白進行降解,。最終，通過熒光素酶報告基因的轉(zhuǎn)錄檢測實驗中,，DAT的加入顯著的增加了IRE/IRP在儲鐵蛋白的結(jié)合,，說明DAT通過調(diào)節(jié)IRP-IRE信號調(diào)節(jié)了細(xì)胞中的鐵穩(wěn)態(tài)，從而對鐵死亡敏感,。

      實驗的最后作者利用小鼠腫瘤模型驗證了DAT促進的鐵死亡可以有效地對抗癌癥,。本篇文章從青蒿素這種天然產(chǎn)物入手，發(fā)現(xiàn)了其衍生物DAT可以通過調(diào)節(jié)細(xì)胞中的IRP-IRE通路從而對細(xì)胞中的鐵穩(wěn)態(tài)進行調(diào)控,，最終導(dǎo)致了鐵死亡的發(fā)生,。為鐵死亡在疾病中發(fā)揮作用提供了新的治療思路,。