本文來(lái)自微信公眾號(hào)：我是科學(xué)家iScientist（ID：IamaScientist）,，作者：逗哥，編輯：Yuki,。

有這樣一種博士,，他們常常無(wú)奈于親戚朋友的靈魂拷問(wèn)——“聽(tīng)說(shuō)你是搞藥的？幫我看看這個(gè)藥我能不能吃,？”,；他們每天在實(shí)驗(yàn)室里忙活，夜以繼日地進(jìn)行實(shí)驗(yàn),，一不小心就得重頭再來(lái),；他們?yōu)閺?fù)雜冗長(zhǎng)的制藥過(guò)程打下了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)——如果說(shuō)從合成新藥需要一百步，那么他們就要在探究“如何合成”的過(guò)程邁出九十九步,。

一起來(lái)看看藥物化學(xué)博士的日常吧,！

藥物化學(xué)是做什么的？

從剛讀大學(xué)開(kāi)始,，長(zhǎng)輩親戚們知道我是學(xué)藥的以后,，不斷地有人問(wèn)我，我XXXX疼,，該吃什么藥好,？我一臉懵逼，我不是醫(yī)生,，我不知道啊,。

還有的人問(wèn)我：你給我看看這個(gè)藥醫(yī)生開(kāi)的對(duì)不對(duì)，有沒(méi)有副作用,？我非常尷尬,，雖然我能看懂藥品說(shuō)明書(shū)，但我真的不是臨床醫(yī)生,，既不會(huì)治病也沒(méi)有處方權(quán),，不能指導(dǎo)任何人吃任何藥……

被問(wèn)多了以后，有人再跟我說(shuō)“聽(tīng)說(shuō)你是研究藥的”,，我的反應(yīng)如下：

那么藥物化學(xué)到底是做什么的呢,？簡(jiǎn)單地說(shuō)，我們不是研究如何吃藥,，而是尋找有可能成為藥的化合物,。這些化合物可以是天然的，動(dòng)物或者植物身上提取的,，也可以是實(shí)驗(yàn)室合成的,。從動(dòng)物或者植物體內(nèi)提取有活性的化合物，是天然藥物化學(xué)專業(yè)要做的事情,。在實(shí)驗(yàn)室里設(shè)計(jì)合成可能有活性的化合物,，或者對(duì)已知的已經(jīng)有活性的化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾,，使其更有可能做成藥，是合成藥物化學(xué)專業(yè)要做的事情,。而我做的,，就是合成藥物化學(xué)。

藥物化學(xué)PhD的日常

作為一個(gè)合格的合成藥物化學(xué)的博士生,，需要對(duì)化學(xué)藥物研發(fā)的流程有深刻的了解,。在合成之前，首先要對(duì)化合物進(jìn)行精心的設(shè)計(jì),。設(shè)計(jì)化合物的方法有兩種——表型篩選（phenotypic screening）和基于靶標(biāo)的化合物篩選（target-based screening）,。表型篩選通常會(huì)參照已有活性的天然產(chǎn)物，對(duì)這些天然產(chǎn)物進(jìn)行結(jié)構(gòu)的改造,，希望能發(fā)現(xiàn)活性更好,、毒性更小、更具備成藥性的化合物,?；诎袠?biāo)的化合物篩選是在已經(jīng)知道靶標(biāo)結(jié)構(gòu)的前提下，根據(jù)靶標(biāo)的結(jié)構(gòu)用化合物庫(kù)中成千上萬(wàn)種化合物一一與靶標(biāo)進(jìn)行拼接,，通常需要使用計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì),。這種方法的好處是高通量，效率高,，缺點(diǎn)是成功率比較低,，因?yàn)楹Y出來(lái)的化合物絕大多數(shù)在進(jìn)入體內(nèi)以后不一定能到達(dá)靶標(biāo)的位置，也就沒(méi)有辦法與靶標(biāo)結(jié)合了,。

完成了化合物的設(shè)計(jì),，剩下的絕大多數(shù)時(shí)間就是在實(shí)驗(yàn)室里進(jìn)行化合物合成。這是一個(gè)費(fèi)時(shí)費(fèi)力的工作,，所以失敗要趁早（If you have to fail, fail early）,。這樣你還可以有時(shí)間進(jìn)行別的嘗試?；衔锖铣赏瓿梢院?，首先要在細(xì)胞水平進(jìn)行活性測(cè)試，活性好的話再在動(dòng)物（小鼠,，大鼠,，兔子等等）身上做試驗(yàn)，然后是I, II, III, IV四期人體臨床試驗(yàn),。在動(dòng)物試驗(yàn)和人體試驗(yàn)之間有著巨大的鴻溝,，這也是轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)（translational medicine）要研究的問(wèn)題。

總的來(lái)說(shuō),，合成藥物化學(xué)的PhD,，絕大部分時(shí)間都在實(shí)驗(yàn)室里做有機(jī)合成,，而且合成的難度越小越好，這樣可以節(jié)省大量的時(shí)間來(lái)做活性測(cè)試,。博士四到六年的時(shí)間是不太可能從設(shè)計(jì)階段做到動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的，需要一代又一代博士們的不懈努力,。

做藥不是簡(jiǎn)單事兒

很多人對(duì)于新藥研發(fā)有很深的誤解,。他們?cè)诳戳怂幤氛f(shuō)明書(shū)上的藥物結(jié)構(gòu)以后，覺(jué)得很簡(jiǎn)單的,，三兩步就能做出來(lái),。嚴(yán)格的說(shuō)，這種想法也沒(méi)錯(cuò)——具備幾年有機(jī)合成經(jīng)驗(yàn)的人,，利用已有的實(shí)驗(yàn)室合成手段,，的確可以輕輕松松將任何藥物說(shuō)明書(shū)上的化合物合成出來(lái)。

實(shí)驗(yàn)室一景,。

關(guān)鍵問(wèn)題是,，知道怎么合成藥一點(diǎn)都不難，但是想知道合成什么才能做成藥物,，卻難于上青天,。換句話說(shuō)，如果藥物研發(fā)整個(gè)周期要花費(fèi)100塊錢,，知道合成什么需要花掉99.5,，知道怎么合成只值五毛。

研究什么化合物能夠做成藥物,，就是傳說(shuō)中的新藥研發(fā)了,。整個(gè)新藥研發(fā)是一個(gè)長(zhǎng)周期、高投入,、高風(fēng)險(xiǎn)的過(guò)程,，成功率只有3%。下圖是小分子新藥研發(fā)的決策樹(shù),，合成藥物化學(xué)只是其中非常小的一個(gè)環(huán)節(jié),。因?yàn)樗幬镅邪l(fā)耗時(shí)長(zhǎng)久、投入巨大,，任何一個(gè)環(huán)節(jié)出現(xiàn)任何問(wèn)題,，都有可能前功盡棄。繼續(xù)還是放棄,？對(duì)決策者來(lái)說(shuō)都是很難的選擇：如果放棄,，意味著前期所有投入都打了水漂；如果繼續(xù)投入,，也可能損失更大,。這也就回到了上面所說(shuō)的,，失敗要趁早。

這張圖反映的就是小分子新藥研發(fā)的決策流程圖（看到它的一瞬間你應(yīng)該就能感受到做藥有多難了）圖片來(lái)源：https://ncats./translation/maps

毫不夸張地說(shuō),，做藥的難度,，并不比做芯片小。2018年全球企業(yè)研發(fā)排行榜前十五名里,，醫(yī)藥企業(yè)占1/3,。羅氏、強(qiáng)生,、默克,、諾華（《我不是藥神》里諾瓦公司原型），輝瑞這些跨國(guó)藥企每年的研發(fā)費(fèi)用在80億~100億美金左右,，與蘋果和因特爾相當(dāng),，而每年上市的新藥寥寥無(wú)幾。

圖1： 2018年全球企業(yè)研發(fā)排行榜前十五名

2017年美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)了46個(gè)新藥上市,，同年研發(fā)投入前十的跨國(guó)藥企的研發(fā)總額為760億美金,。平均每個(gè)上市新藥的研發(fā)成本為16億美金，耗費(fèi)10~15年時(shí)間,。而目前的新藥專利保護(hù)期只有20年（從專利申請(qǐng)日開(kāi)始計(jì)算）,。經(jīng)過(guò)曠日持久的審批過(guò)程以后，藥物真正上市的時(shí)間已經(jīng)遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于二十年,。在這段時(shí)間中,，制藥公司既要收回所有的前期研發(fā)成本，還要維持一定的利潤(rùn)率養(yǎng)活自己并繼續(xù)研發(fā)新的藥物,，這也是一些剛上市的藥品會(huì)賣出天價(jià)的根本原因,。

學(xué)習(xí)藥物化學(xué)的感受

作為一個(gè)交叉學(xué)科，藥物化學(xué)也有自己天然的優(yōu)勢(shì)與劣勢(shì),。藥物化學(xué)的合成難度不高,，比純有機(jī)合成化學(xué)差的太遠(yuǎn)。由于花了大量的時(shí)間在合成上,，生物知識(shí)也比生物學(xué)科班出身的要弱,。但是藥物化學(xué)的學(xué)生熟悉整個(gè)藥物研發(fā)的流程，對(duì)于醫(yī)學(xué),、病理學(xué),、藥理學(xué)、生物學(xué)和化學(xué)等各學(xué)科知識(shí)的運(yùn)用要更加靈活,。

具備了藥學(xué)的基本知識(shí)以后,，我現(xiàn)在對(duì)于保健品、化妝品、減肥藥等等的廣告態(tài)度只會(huì)默不作聲一個(gè)微笑的表情：呵呵,。在這里分享給大家一個(gè)簡(jiǎn)單的判斷標(biāo)準(zhǔn)：如果你們看到廣告里面帶有“純天然”,、“無(wú)任何毒副作用”、“無(wú)添加”,、“包治百病”等等這些字眼,，那它百分之百都是騙人的。

申請(qǐng)新加坡藥學(xué)PhD的小tips

我本人是新加坡國(guó)立大學(xué)藥學(xué)系（department of pharmacy）畢業(yè),，所以對(duì)新加坡的PhD申請(qǐng)比較了解,。由于新加坡的博士學(xué)制是四年制，所以大部分教授都偏向于招收已經(jīng)有碩士學(xué)位的學(xué)生,，也就是希望學(xué)生在入學(xué)之前就有一定的科研經(jīng)歷,，這樣上手比較快,。本科直接來(lái)新加坡讀PhD也是有的,，一般來(lái)說(shuō)他們?cè)诒究齐A段就有比較長(zhǎng)時(shí)間的實(shí)驗(yàn)室科研經(jīng)驗(yàn)。托福和GRE的要求不高,，比美國(guó)要低不少,，國(guó)立大學(xué)的托福成績(jī)要求最低90，應(yīng)該不是一個(gè)很難拿到的分?jǐn)?shù),。

宿舍外景——生活了四年多的Utown

新加坡國(guó)立大學(xué)（National University of Singapore,，NUS）的藥學(xué)研究領(lǐng)域分散在不同的學(xué)院里。藥學(xué)系（department of pharmacy）里有藥物化學(xué),、藥物分析,、藥物代謝動(dòng)力學(xué)、毒理學(xué)等等專業(yè),，但是藥理學(xué)（pharmacology）這個(gè)專業(yè)在藥學(xué)院(School of medicine)下面,。另外杜克-新加坡國(guó)立研究院（Duke-NUS）是一個(gè)單獨(dú)的學(xué)院，里面做生物制藥（biomedical）的老師比較多,。在工學(xué)院下面還有生物制藥工程（biomedical engineering）這樣偏工科的專業(yè),，適合工科背景比較深厚的同學(xué)申請(qǐng)。

除了好好準(zhǔn)備申請(qǐng)材料以外,，套磁是比較重要的一環(huán),。博士期間的獎(jiǎng)學(xué)金都是政府出錢。現(xiàn)在新加坡的藥學(xué)PhD數(shù)量在減少,，因?yàn)檎o的獎(jiǎng)學(xué)金名額越來(lái)越少了,。我2012年入學(xué)的時(shí)候，每年春季和秋季入學(xué)的PhD加起來(lái)在20個(gè)左右,，現(xiàn)在每年P(guān)hD新生都在不到十個(gè)了,。

另外再說(shuō)一點(diǎn)做科研的感想：本質(zhì)上來(lái)說(shuō)，做科研是一個(gè)回答問(wèn)題的過(guò)程。首先你要有問(wèn)題,，所以我覺(jué)得好奇心比較重要,，它決定你是不是想在科研的路上一直走下去。錢在前期很重要,，在后期會(huì)越來(lái)越不重要,。不管在哪里，讀博士期間,，導(dǎo)師決定一切——你的科研進(jìn)度,、生活質(zhì)量都跟老板有著直接密切的關(guān)系。讀博就是在黑暗里摸索,，做前人沒(méi)有做過(guò)的事情,，所以出成果的時(shí)候成就感還是很爆棚的。

我導(dǎo)師說(shuō),，你的論文和發(fā)表的文章都是刻在歷史里的,，所以一定要對(duì)自己的工作嚴(yán)格要求，因?yàn)槿绻惆l(fā)的文章千瘡百孔,，幾年甚至幾十年以后看到的人都有可能笑話你,。有了這種使命感，也許你更能堅(jiān)持下去,。我已經(jīng)畢業(yè)兩年了,，回過(guò)頭去再看，博士期間是我成長(zhǎng)最快的一段時(shí)間,。雖然我不想重來(lái)一次,，但是從來(lái)沒(méi)有后悔過(guò)讀博士。

最后祝所有博士們好運(yùn),。我們這些已經(jīng)出坑的人一直在關(guān)心你們,。