在出現(xiàn)亞急性或急性腦病癥狀之前或同時(shí)發(fā)生的感染,，提示免疫介導(dǎo)的過程可能影響到腦部。通常用于描述這些免疫因素的術(shù)語含義不同,，包括：（1）自身免疫,，是指獲得性免疫過程，涉及自身反應(yīng)性T或B淋巴細(xì)胞,，或靶向中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）的自身抗體,；（2）自身抗體相關(guān)或介導(dǎo)，是指自身抗體的存在可能是CNS疾病的病因或促發(fā)因素,；（3）免疫介導(dǎo),，為廣泛非特異性術(shù)語，疑似涉及免疫系統(tǒng),，但確切的免疫發(fā)病機(jī)制不明,；（4）固有免疫激活，是指與CNS功能紊亂相關(guān)的外周或中樞內(nèi)在免疫系統(tǒng)激活,，但缺乏相應(yīng)明確的生物學(xué)標(biāo)志物,，與獲得性自身免疫可能常同時(shí)存在。

Dale等將感染/免疫起源,、具有局灶性神經(jīng)功能缺陷的兒童獲得性腦病分為以下亞組：（1）感染性腦炎,，如單純皰疹病毒和腸道病毒腦炎等，可伴有繼發(fā)性炎癥甚至自身免疫機(jī)制,；（2）感染相關(guān)性腦病,，如臨床-影像綜合征，包括急性壞死性腦?。ˋNE）,、伴胼胝體壓部可逆性病變的輕度腦炎/腦病（MERS）,、熱性感染相關(guān)性癲癇綜合征（FIRES）,、急性腦病伴雙相癲癇發(fā)作和后期彌散性低信號(hào)（AESD）等,，一般無炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，最有可能為遺傳易感性,、CNS細(xì)胞因子風(fēng)暴相關(guān)的細(xì)胞毒性損傷所致,；（3）自身免疫性腦炎；（4）自身免疫性脫髓鞘或星形細(xì)胞??；（5）自身免疫性運(yùn)動(dòng)性疾病，如眼陣攣-肌陣攣-共濟(jì)失調(diào)綜合征,、Sydenham舞蹈病等,；（6）感染相關(guān)性復(fù)發(fā)緩解CNS綜合征，如與鏈球菌感染相關(guān)的兒童自身免疫性神經(jīng)精神?。≒ANDAS）,、兒童急性神經(jīng)精神綜合征（PANS）等。

在獲得性自身免疫性CNS疾病患兒中發(fā)現(xiàn)的致病性自身抗體,，促進(jìn)了兒童腦炎和其他獲得性神經(jīng)功能缺陷的診斷和治療，拓寬了兒科神經(jīng)病學(xué)的視野,。但大量疑似免疫介導(dǎo)的CNS患兒并未監(jiān)測(cè)到自身抗體,，其診斷和治療仍面臨挑戰(zhàn)。現(xiàn)就近年來自身抗體介導(dǎo)的和血清學(xué)陰性的兒童自身免疫性腦炎的研究進(jìn)展闡述如下,。

1.1 伴神經(jīng)元表面抗原抗體的兒童自身免疫性腦炎

1.1.1 抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartate receptor,，NMDAR）腦炎  抗NMDAR腦炎可能是最常見的已知抗體介導(dǎo)的自身免疫性腦炎，目前已被國(guó)內(nèi)外廣泛認(rèn)識(shí)和報(bào)道,。抗NMDAR腦炎典型的臨床表現(xiàn)為精神錯(cuò)亂,、煩躁、運(yùn)動(dòng)障礙,、睡眠障礙,、緘默不語、癲癇發(fā)作,、自主神經(jīng)功能紊亂和腦病等,。有報(bào)道約40％的抗NMDAR腦炎患者為18歲以下。截至2016年,，兒童和青少年抗NMDAR腦炎已報(bào)道400余例,，最小年齡為8個(gè)月。女性稍多于男性,。部分患兒有前驅(qū)感染病史,，某些患兒起病前有直接病毒性腦炎的證據(jù)，如單純皰疹病毒性腦炎等,。相對(duì)于成人多見的精神癥狀,，兒童抗NMDAR腦炎更可能表現(xiàn)為神經(jīng)系統(tǒng)癥狀,，如異常運(yùn)動(dòng)（過度運(yùn)動(dòng)、運(yùn)動(dòng)困難,、舞蹈手足徐動(dòng)癥,、震顫和肌張力障礙等）和/或癲癇發(fā)作。常見口面部運(yùn)動(dòng)障礙,，如半側(cè)重復(fù)性扮鬼臉,、咀嚼或咬牙等動(dòng)作。年幼患兒可有發(fā)育倒退,、易發(fā)脾氣和注意力不集中等,。約40％的青春期前兒童和50％的青少年出現(xiàn)自主神經(jīng)功能障礙，如體溫高,、心動(dòng)過速,、高血壓、尿失禁,、中樞性低通氣和心律失常等,。盡管起病年齡對(duì)臨床表現(xiàn)有影響，大多數(shù)抗NMDAR患者最終發(fā)展為包含各種神經(jīng)系統(tǒng)和精神癥狀的相似綜合征,。兒童患者罕見卵巢畸胎瘤,，睪丸畸胎瘤未見報(bào)道。

NMDAR抗體檢測(cè)在腦脊液（CSF）中較血中更靈敏和具有特異性,，提示其鞘內(nèi)有生成,。不足一半的抗NMDAR腦炎患兒中，頭顱磁共振成像（MRI）顯示異常,，表現(xiàn)為皮質(zhì)和/或皮質(zhì)下,、基底核和幕下T2高信號(hào)，伴或不伴短暫性腦膜強(qiáng)化,，但缺乏特異性,。個(gè)別患兒出現(xiàn)以脫髓鞘為主要表現(xiàn)的改變，某些影像學(xué)特征與視神經(jīng)脊髓炎,、急性播散性腦脊髓炎和多發(fā)性硬化中所見相似,。影像學(xué)異常的程度和部位似乎與臨床經(jīng)過并無可靠的對(duì)應(yīng)關(guān)系。有報(bào)道盡管81％的抗NMDAR腦炎患者在2年的隨訪中預(yù)后良好,，但該病是一種潛在的嚴(yán)重疾患,，病死率為5％。

1.1.2 髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白（myelin oligodendrocyte glycoprotein,，MOG）抗體相關(guān)性脫髓鞘  Dale等將這類疾病也歸于常見的兒童自身免疫性腦炎,。近年來，MOG抗體介導(dǎo)的特發(fā)性炎性脫髓鞘疾?。╥diopathic inflammatory demyelinating disease,，IIDDs）報(bào)道增多,。MOG抗原是一種僅表達(dá)于CNS髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞表面的抗原，MOG抗體介導(dǎo)的IIDDs可表現(xiàn)為水通道蛋白4（AQP4）抗體陰性視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。∟MOSD）,、急性播散性腦脊髓炎（ADEM）、復(fù)發(fā)性視神經(jīng)炎,、雙側(cè)視神經(jīng)炎和急性橫貫性脊髓炎等,。MOG抗體見于約50％的ADEM患兒，也常見于兒童非多發(fā)性硬化性視神經(jīng)炎和脊髓炎（即NMOSD）,。在兒童患者中,，MOG抗體陽性主要臨床表型為ADEM和復(fù)發(fā)性視神經(jīng)炎，尤其與ADEM緩解后出現(xiàn)的復(fù)發(fā)性視神經(jīng)炎相關(guān),。MOG-IgG陽性的患兒,，在4-8歲主要表現(xiàn)為腦病，出現(xiàn)意識(shí)水平下降或精神行為異常,；而在13-18歲更多見視神經(jīng)炎,，個(gè)別患兒表現(xiàn)為癲癇。MOG抗體檢測(cè)在血中更敏感,，但一般推薦同時(shí)檢測(cè)CSF和血清標(biāo)本,。MOG-IgG滴度水平可隨時(shí)間下降，與病情緩解相關(guān),，如MOG抗體持續(xù)存在或滴度升高提示脫髓鞘事件更易反復(fù)發(fā)作。盡管MOG抗體可與病程的復(fù)發(fā)相關(guān),，但患者常表現(xiàn)為顯著的非多發(fā)性硬化表型,，如復(fù)發(fā)性視神經(jīng)炎、NMOSD或復(fù)發(fā)性ADEM,。鞘內(nèi)寡克隆帶不常見,，人類白細(xì)胞抗原（HLA）DRB1*1501無過表達(dá)現(xiàn)象，與多發(fā)性硬化不同,。而且在疾病的急性階段,，患者可有系統(tǒng)性炎性反應(yīng)的證據(jù)（如紅細(xì)胞沉降率升高）。MOG抗體相關(guān)性疾病較AQP4抗體相關(guān)性NMOSD破壞性較小,，但致殘率依然存在,，尤其是合并脊髓炎或嚴(yán)重的急性發(fā)作時(shí)，且部分視神經(jīng)炎患者進(jìn)展為視神經(jīng)纖維萎縮,。

1.1.3 抗γ氨基丁酸A型（GABA-A）受體腦炎  抗GABA-A受體腦炎是一種多灶性腦炎,，其臨床表現(xiàn)與抗NMDAR腦炎相似或表現(xiàn)為癲癇持續(xù)狀態(tài)。有報(bào)道顯示,，在2-17歲起病的少數(shù)患兒血清和CSF中發(fā)現(xiàn)抗GABA-A受體的自身抗體,。這些患者的臨床表現(xiàn)包括癲癇發(fā)作或癲癇持續(xù)狀態(tài),，認(rèn)知/記憶改變和運(yùn)動(dòng)異常，頭顱MRI顯示多灶性,、皮質(zhì)和/或皮質(zhì)下遍及CNS的T2/液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列（FLAIR）高信號(hào),，腦電圖（EEG）示廣泛性慢化和/或癲癇樣放電，對(duì)免疫調(diào)節(jié)的治療反應(yīng)尚未確定,，但絕大多數(shù)報(bào)道病例恢復(fù)良好,。

1.1.4 抗甘氨酸受體（glycine receptor，GlyR）腦炎  抗GlyR腦炎僅在少數(shù)兒童病例中檢測(cè)到甘氨酸受體α1亞單位抗體,，具有這種抗體的患者的典型臨床表現(xiàn)為僵人綜合征（stiff person syndrome）,、進(jìn)行性腦脊髓炎伴僵直和肌陣攣（progressive encephalomyelitis with rigidity and myoclonus，PERM）,，也可為邊緣系統(tǒng)腦炎或癲癇性腦病,，還有報(bào)道1例抗GlyR抗體相關(guān)的ADEM患兒伴視神經(jīng)炎?？笹lyR腦炎患者罕見腫瘤,。在某些病例中抗GlyR自身抗體和谷氨酸脫羧酶抗體同時(shí)存在。

1.1.5 抗多巴胺-2受體（Dopamine-2receptor,，D2R）腦炎  17例兒童（中位數(shù)年齡5.5歲）基底核腦炎（basal ganglia encephalitis）患者中,，12例發(fā)現(xiàn)可能致病的抗D2R抗體，臨床表現(xiàn)為昏睡,、精神癥狀和異常運(yùn)動(dòng)（肌張力障礙,、震顫麻痹、舞蹈癥或共濟(jì)失調(diào)）,。半數(shù)D2R抗體陽性患者M(jìn)RI顯示T2/FLAIR基底核區(qū)高信號(hào),，EEG一般正常。由于D2R抗體在少數(shù)Tourette綜合征和Sydenham舞蹈癥患者中也有發(fā)現(xiàn),，而在其他基底核腦炎中沒有文獻(xiàn)報(bào)道,，因此其意義和致病性尚有爭(zhēng)議。

1.1.6 電壓門控鉀通道（voltage-gated potassium channel,，VGKC）復(fù)合體腦炎  VGKC與輔助蛋白,，如富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活蛋白1（leucine-rich glioma-inactivated 1，LGI1）和接觸蛋白相關(guān)樣蛋白2（contactin associated protein-like2,，Caspr2）等緊密結(jié)合,，大多數(shù)已報(bào)道的VGKC復(fù)合體自身抗體似乎是針對(duì)這些蛋白成分中某一個(gè)，而非鉀通道本身,。目前,，在臨床上已經(jīng)不用放射免疫分析檢測(cè)VGKC，而用基于細(xì)胞的分析檢查L(zhǎng)GI1和Caspr2。該復(fù)合體抗體引起的自身免疫性腦炎在兒童中還未得到明確界定,，盡管一些病例報(bào)道提示其臨床表現(xiàn)各種各樣,，多數(shù)為亞急性認(rèn)知和記憶下降，藥物難治性癲癇發(fā)作或癲癇持續(xù)狀態(tài),，精神癥狀等,，其他可有發(fā)育倒退、運(yùn)動(dòng)障礙和構(gòu)音障礙等,。

1.1.7 抗GABA-B受體腦炎  在少數(shù)青少年女性中有報(bào)道,，表現(xiàn)為癲癇發(fā)作、精神癥狀和記憶改變,，對(duì)免疫治療有反應(yīng),，預(yù)后良好。

1.1.8 抗α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異唑丙酸受體（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptor,，AMPAR）腦炎  Gleichman等報(bào)道2例兒童抗AMPAR腦炎,，表現(xiàn)為癲癇發(fā)作/癲癇持續(xù)狀態(tài)、行為改變和記憶喪失,，但未說明腫瘤相關(guān)和預(yù)后,。

1.1.9 Ophelia綜合征  該臨床綜合征最初在一個(gè)15歲女性中描述，是一種非常罕見的自身免疫性腦炎類型,，與潛在的霍奇金淋巴瘤有關(guān),，其臨床特征為進(jìn)行性記憶喪失、抑郁,、幻覺和行為怪異,。近來在Ophelia病例中，發(fā)現(xiàn)一種針對(duì)代謝型谷氨酸受體5（mGluR5）的可能致病性自身抗體,，該抗體富表達(dá)于海馬,。免疫治療和潛在淋巴瘤的適當(dāng)治療可使其完全恢復(fù)。

1.2 伴神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)抗原自身抗體的兒童自身免疫性腦炎

1.2.1 抗Hu腦炎  抗Hu抗體即抗神經(jīng)元細(xì)胞核抗體1型（ANNA-1）,，在兒童最常見于神經(jīng)母細(xì)胞瘤。然而,，在無相關(guān)惡性腫瘤的邊緣系統(tǒng)腦炎患者中也有報(bào)道,，其典型表現(xiàn)為行為改變、記憶喪失和癲癇發(fā)作,?？笻u腦炎在兒童中罕見，腫瘤相關(guān)亦為例外,。不同于神經(jīng)元表面抗原相關(guān)性腦炎表現(xiàn)的抗體/補(bǔ)體介導(dǎo)的免疫反應(yīng),，細(xì)胞內(nèi)抗原相關(guān)性腦炎可能主要與T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞毒性有關(guān)。抗Hu腦炎對(duì)免疫治療反應(yīng)不佳,，大多數(shù)兒童和青少年常有難治性癲癇和認(rèn)知損傷,。

1.2.2 抗Ma2腦炎  Ma2,，也稱為Ta，是一種神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)的蛋白,。兒童中僅有少數(shù)抗Ma2腦炎報(bào)道,，臨床表現(xiàn)為亞急性起病的局灶性發(fā)作、行為改變,、語言紊亂和肌張力障礙,，無腫瘤。影像學(xué)表現(xiàn)各種各樣,，但無特異性,。臨床預(yù)后差，多有難治性癲癇發(fā)作,。

1.2.3 抗谷氨酸脫羧酶（glutamic acid decarboxylase,，GAD）相關(guān)性腦炎  抗GAD抗體可見于僵人綜合征、小腦共濟(jì)失調(diào),、自身免疫性癲癇和邊緣系統(tǒng)腦炎等,，而且常與其他致病性自身抗體，如抗GABA-B等共存,，因此其潛在的致病性作用尚不明確,。有報(bào)道發(fā)現(xiàn)，伴CSF中高滴度GAD抗體,、年齡在2-17歲的患者,，表現(xiàn)為局灶性發(fā)作，認(rèn)知和記憶下降,，進(jìn)行性發(fā)育遲緩和精神癥狀,。50％的病例CSF出現(xiàn)寡克隆帶，其他CSF檢查可正常,。頭顱MRI和EEG可顯示起源于顳葉內(nèi)側(cè)結(jié)構(gòu)的異常,。免疫治療的結(jié)果預(yù)后不同，數(shù)例患兒有持續(xù)性記憶損傷和癲癇發(fā)作,。

Dale等認(rèn)為兒童中比較常見的自身抗體相關(guān)性腦炎綜合征,，包括抗NMDAR腦炎、抗MOG抗體相關(guān)性脫髓鞘,、抗GABA-A受體腦炎,、抗GlyR腦炎、基底核腦炎和抗GAD腦炎等,。另外,，近年來發(fā)現(xiàn)一些雙抗體陽性“重疊”綜合征，如抗NMDAR腦炎伴脫髓鞘病變（抗NMDAR抗體和抗MOG或AQP4抗體雙陽性），某些自身免疫性腦炎綜合征為抗GAD抗體和GABA-A受體或GlyR抗體雙陽性等,。

雖然自身抗體生物標(biāo)志物促進(jìn)了自身免疫性腦炎的診斷,，但大多數(shù)兒童疑似免疫介導(dǎo)的CNS疾病未檢測(cè)到自身抗體，很多疑似自身免疫性腦炎患者的血清學(xué)檢測(cè)為陰性,。在首次血清學(xué)檢查中,，僅44％的疑似自身免疫性腦炎患者有自身抗體陽性，而且由于這些陽性自身抗體中部分是VGKC復(fù)合物抗體,，因此該比例可能被過分?jǐn)U大,。

目前，抗NMDAR腦炎作為兒童自身免疫性腦炎中的常見類型,，有些因?yàn)闂l件所限不能檢測(cè)抗NMDAR或者檢測(cè)結(jié)果不準(zhǔn)確,，出現(xiàn)假陰性等延誤診斷治療，有些因?yàn)闄z測(cè)結(jié)果出現(xiàn)假陽性或僅有血清檢測(cè)抗體陽性等擴(kuò)大疑似診斷導(dǎo)致激素,、丙種球蛋白濫用,。研究表明，急性或亞急性起病的運(yùn)動(dòng)障礙,、精神錯(cuò)亂和躁動(dòng)不安,，提示兒童抗NMDAR腦炎的診斷。近期的專家共識(shí)認(rèn)為,，以上癥狀和其他抗NMDAR腦炎的臨床特征構(gòu)成“疑似抗NMDAR腦炎”的診斷標(biāo)準(zhǔn),，以便在等待自身抗體檢測(cè)結(jié)果時(shí)即開始進(jìn)行一線免疫治療。大多數(shù)抗NMDAR腦炎患兒有多個(gè)癥狀,。Titulaer等報(bào)道的577例抗NMDAR腦炎中,，僅有1％的患者在起病1個(gè)月內(nèi)為單一癥狀。因此,，除非伴有其他癥狀,，如癲癇發(fā)作等，抗NMDAR腦炎不可能發(fā)生于精神疾病患者,。兒童自身免疫性腦炎的診斷,，必須排除CNS感染、毒物/藥物攝入,、先天性代謝異常,、原發(fā)性精神疾病、CNS血管炎或腫瘤性疾病等,，以避免誤診和濫用免疫制劑。

Graus等首次提出“血清學(xué)陰性但疑似自身免疫性腦炎”的共識(shí)性定義,，認(rèn)為當(dāng)滿足以下所有4項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)時(shí)可以診斷：（1）工作記憶缺陷（短期失憶或健忘）,、精神狀態(tài)改變或精神癥狀，快速進(jìn)展（短于3個(gè)月）。（2）排除定義明確的自身免疫性腦炎綜合征（如典型的邊緣系統(tǒng)腦炎,、急性播散性腦脊髓炎,、Bickerstaff腦干腦炎）。（3）血清和CSF中未檢測(cè)到特征性自身抗體,，但至少具備下列3項(xiàng)中的2項(xiàng)：①M(fèi)RI異常提示自身免疫性腦炎的異常表現(xiàn),；②CSF細(xì)胞數(shù)增多，CSF特異性寡克隆帶或腦脊液IgG指數(shù)升高,，或二者均有,；③腦組織活檢顯示炎癥性浸潤(rùn)，且排除腫瘤等其他疾病,。（4）排除其他可能的病因,。然而，對(duì)于兒童而言,，這些標(biāo)準(zhǔn)可能需要修訂,。許多疑似自身免疫性腦炎的患兒，頭顱MRI陰性,，常規(guī)CSF檢查正常,，并不符合目前的標(biāo)準(zhǔn)；而且,，這些“血清學(xué)陰性的自身免疫性腦炎”綜合征不僅見于既往正常的兒童,，也見于自閉癥譜系障礙或唐氏綜合征患兒。推測(cè)許多這些患兒的發(fā)病免疫機(jī)制不是自身抗體相關(guān)性,，而是通過細(xì)胞免疫或CNS固有免疫過程起作用,，因此需要更詳細(xì)的CSF分析和分子學(xué)技術(shù)用于檢查這些患兒的免疫系統(tǒng)。

總之,，人們對(duì)神經(jīng)元自身抗體的認(rèn)識(shí)改變了兒童神經(jīng)病學(xué)的臨床實(shí)踐,，賦予臨床醫(yī)師更多對(duì)于患有炎癥性腦病的患兒使用免疫抑制劑治療的證據(jù)。但目前大量疑似免疫性腦炎或腦病的患者,，仍因?yàn)槿狈γ鞔_的診斷性生物標(biāo)志物而保持著“血清學(xué)陰性”以及“尚無定論”的狀態(tài),，同時(shí)缺乏隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)來指導(dǎo)治療。