今日,，阿斯利康廠家震撼宣布PARP抑制劑奧拉帕尼國內(nèi)批準(zhǔn)上市,。PARP抑制劑這類藥物作用于DNA，抑制PARP酶,，但是針對BRCA突變,。與大家既往認(rèn)知的靶藥完全不一樣，也是腫瘤靶藥領(lǐng)域的一個(gè)獨(dú)特派別,，而此類藥物抑制DNA錯(cuò)誤修復(fù)的能力與鉑類化療藥物十分相似,，小編一直稱這類藥為“化療性”靶藥，用法多樣,，今天小編就介紹一下該類藥物在各癌種的使用情境,。

在用這個(gè)藥之前，醫(yī)患朋友們一定要理解這個(gè)藥的作用機(jī)制,，有的放矢使用,。奧拉帕尼是PARP酶抑制劑，它的靶點(diǎn)不是大家認(rèn)為的PARP,，而是同樣對DNA修復(fù)有重要作用的BRCA基因,。因此，患者如果檢測出BRCA突變,，就可使用PARP抑制劑,。有很多人不明白如此搭配的原由。大家可以簡單理解為“雪上加霜”的理論,。

DNA的修復(fù)系統(tǒng)有2種,，單鏈修復(fù)以及雙鏈修復(fù)，而負(fù)責(zé)這兩種修復(fù)的主要的酶類分別是PARP酶及BRCA基因指導(dǎo)合成的蛋白酶,。因此當(dāng)BRCA突變后,，雙鏈修復(fù)喪失，此時(shí)我們“雪上加霜”,，再配以PARP抑制劑靶藥,，單鏈修復(fù)的途徑也被阻斷。細(xì)胞增殖分裂生長過程中發(fā)生的基因錯(cuò)誤都無法修繕,，累積后就會(huì)造成DNA的極度紊亂,，引起帶有BRCA突變腫瘤細(xì)胞的死亡。

這是最初的奧拉帕尼使用基礎(chǔ)理論,，而隨著藥物的應(yīng)用演化,，奧拉帕尼類藥物的適應(yīng)癥在逐步擴(kuò)大，也可從下面的藥物使用中可以看到,。即不依賴BRCA的突變陽性,。而是著眼于鉑類敏感，因?yàn)檠芯勘砻縻K類的敏感程度與PARP藥物的療效呈正比。除此,，其作用DNA的屬性也成為了很多藥物的聯(lián)合拍檔,。下面看一下奧拉帕尼的各種用法。

（我司在開展卵巢癌PARP抑制劑臨床試驗(yàn),，感興趣的患者朋友文末報(bào)名參加）

在卵巢癌該藥獲批了2個(gè)適應(yīng)癥及3種種聯(lián)合治療：

1.FDA批準(zhǔn)其用于鉑類化療后達(dá)到CR或PR的復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌的維持治療,。

2.FDA批準(zhǔn)其用于至少三線化療后復(fù)發(fā)的具有g(shù)BRCA突變的晚期卵巢癌患者解救治療。

3.奧拉帕尼聯(lián)合化療治療鉑類敏感復(fù)發(fā)的卵巢癌

4.奧拉帕尼聯(lián)合PDL1單抗治療晚期卵巢癌

5.奧拉帕尼聯(lián)合西地尼布或是貝伐單抗

1,、奧拉帕尼維持治療鉑類敏感卵巢癌

該適應(yīng)癥的批準(zhǔn)是基于solo2 & study19的臨床試驗(yàn)結(jié)果,。

在study19中，將既往至少接受過兩線含鉑化療的卵巢癌患者在鉑類敏感的情況下分別采用了奧拉帕尼維持治療或安慰劑維持治療,。結(jié)果顯示PFS達(dá)到11.2個(gè)月,，明顯高于對照組4.2個(gè)月。優(yōu)勢明顯,。

而維持治療在具有BRCA突變的患者中優(yōu)勢進(jìn)一步加大,，在SOLO2試驗(yàn)中，將295名帶有g(shù)BRCA突變的復(fù)發(fā)性卵巢癌,、輸卵管癌,、或是原發(fā)性腹膜癌患者在鉑類化療后的緩解期分別采用奧拉帕尼或安慰劑維持治療。研究發(fā)現(xiàn),，接受olaparib治療（300mg,，每日口服兩次）的患者，無進(jìn)展生存期（PFS）為19.1個(gè)月,，相較對照組的患者（5.5個(gè)月）得到了顯著延長,。患者進(jìn)展及死亡風(fēng)險(xiǎn)下調(diào)70%,！

數(shù)據(jù)大家已經(jīng)看到,，有兩點(diǎn)需要聲明一下：

（1）鉑類敏感的概念：即鉑類化療結(jié)束到疾病復(fù)發(fā)的時(shí)間≥6個(gè)月。正確定義自己的鉑類屬性,。

（2）維持治療的意義：很多患者在經(jīng)過化療病情控制后,，回家休整定期復(fù)查，直至下一次復(fù)發(fā),。如果我們在這段空閑時(shí)期采用一種低毒口服的藥物來長期控癌,，延緩復(fù)發(fā)，這樣整體病程會(huì)整體后延,，延長生存,。

2、奧拉帕尼解救治療具有BRCA胚系突變的卵巢癌

基于Study 42（NCT01078662）結(jié)果,。該試驗(yàn)將137名接受了三次以上化療復(fù)發(fā)的晚期gBRCAm卵巢癌患者進(jìn)行奧拉帕尼，400 mg,，每日兩次治療,。 獲得了34%的ORR有效率,。

有的患者朋友納悶了，什么鉑類敏感,，什么胚系突變,。給大家一個(gè)大概的關(guān)系式，胚系突變＞體系突變＞鉑類敏感,，越屬于前面的患者使用奧拉帕尼的效果越好,，治療也可以從維持治療提升至挽救治療。而你屬于哪種突變,，這個(gè)通過基因檢測明確,。其中高級別的漿液性卵巢癌發(fā)生BRCA突變的概率接近50%，此類人群藥關(guān)注BRCA的檢測,。且具有胚系突變的患者要注意自己是否會(huì)有家族遺傳傾向,。

3、奧拉帕尼聯(lián)合紫杉醇+卡鉑治療卵巢癌

在study41中,，采用奧拉帕尼聯(lián)合TP化療聯(lián)合治療鉑類敏感復(fù)發(fā)的高級別漿液性卵巢癌,。與對照組單獨(dú)的TP化療相比，PFS分別為12.2:9.6個(gè)月,，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,。因此體質(zhì)好的患者可以嘗試聯(lián)合方案。

但是,，這里,，需要提醒大家一點(diǎn)的是，聯(lián)合中,，奧拉帕尼要減半使用,，改為200mg，卡鉑的劑量也有所減少,，曲線下面積AUC是4不是6,，后期奧拉帕尼維持治療劑量恢復(fù)至400mg。應(yīng)該是考慮到血象的問題,。

4,、Durvalumab聯(lián)合奧拉帕利治療治療卵巢癌

奧拉帕尼可以增加DNA的錯(cuò)誤率，由此合成的不正常的抗原就會(huì)增多,，就會(huì)激發(fā)免疫治療的療效,。這一理論也被研究者們抓住，并開創(chuàng)了免疫聯(lián)合PARP抑制的系列試驗(yàn),。目前大批試驗(yàn)都在進(jìn)行中,，這里給大家展示其中一個(gè)初期結(jié)果。

在MEDIOLA試驗(yàn)II期臨床試驗(yàn)中，采用奧拉帕尼+和durvalumab治療復(fù)發(fā)性鉑類敏感性BRCA突變卵巢癌患者,，共納入32例患者,，治療開始于4周的奧拉帕尼單藥治療，然后同時(shí)用PARP抑制劑和durvalumab治療,。結(jié)果顯示,，有效率ORR達(dá)到71%，即32名患者中有23名患者對olaparib加durvalumab有客觀反應(yīng),，其中6名（19％）完全緩解,。 亞組分析顯示，之前接受≥3種治療方案的患者也呈現(xiàn)一致的有效性,。

隨著PD1的上市,，這一聯(lián)合可以考慮偶。

5,、奧拉帕尼聯(lián)合西地尼布/貝伐單抗

在2014年ASCO的時(shí)候,，研究者就報(bào)道了一項(xiàng)采用奧拉帕尼聯(lián)合西地尼布治療鉑類敏感復(fù)發(fā)的高級別漿液性卵巢癌患者。聯(lián)合治療的ORR達(dá)到84%（包括 3 例完全緩解和 33 例部分緩解）,，一度被非?？春谩５呛笃谟捎诙靖狈磻?yīng)太大并未成形,。目前也有人嘗試聯(lián)合貝伐單抗,。

（目前我司在開展PARP抑制劑在鉑類敏感乳腺癌的臨床試驗(yàn)，感興趣的朋友文末報(bào)名）

1,、FDA批準(zhǔn)奧拉帕尼用于HER2陰性具有g(shù)BRCA突變的乳腺癌患者的挽救治療

該適應(yīng)癥的批準(zhǔn)是基于OlympiAD III期試驗(yàn)數(shù)據(jù),。OlympiAD研究對比了奧拉帕尼與傳統(tǒng)化療方案（卡培他濱、長春瑞濱或艾瑞布林）,，治療HER2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌伴有BRCA1或BRCA2突變患者的療效和安全性,。

試驗(yàn)結(jié)果表明，與化療組相比,，奧拉帕尼顯著延長了患者的無進(jìn)展生存期（PFS）,，將疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了42％（中位7.0 vs 4.2個(gè)月）。存在可測量病灶的167名患者服用奧利帕尼,，客觀緩解率達(dá)到了52％,，而化療組66位患者的客觀緩解率僅為23％。

提示三陰乳癌的患者BRCA突變的概率較高,，30%左右,，此類患者可積極考慮BRCA的檢測和奧拉帕尼的應(yīng)用。

2,、Durvalumab聯(lián)合奧拉帕利治療乳腺癌

2017年圣安東尼奧乳腺癌大會(huì)上,，公布了Durvalumab聯(lián)合奧拉帕利（olaparib）,，用于BRCA基因突變的、HER2擴(kuò)增陰性的晚期乳腺癌患者,，疾病控制率高達(dá)80%,，超過了試驗(yàn)開始前制定的預(yù)期目標(biāo)（12周疾病控制率75%）。

入組25名多線治療失敗的,、難治的BRCA突變的晚期乳腺癌患者。其中12名患者激素受體陽性,，13名患者為三陰性乳腺癌,。導(dǎo)入期（前4周）每天2次300mg 單藥Olaparib治療，隨后奧拉帕利300mg,，每天2次+PD-L1單抗 durvalumab 1500mg,，4周1次。

有效率為52%,，疾病控制率為80%,。

1、奧拉帕尼單藥治療前列腺癌

 2016年1月,，F(xiàn)DA 授予阿斯利康奧拉帕尼突破性療法資格,，在既往接受過一種基于紫杉烷的化療及至少一種最新激素藥物治療的患者中，用于 BRCA1/2 或 ATM 基因突變轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）治療,。該授予基于2 期 TOPARP-A 試驗(yàn)的結(jié)果,，該試驗(yàn)也被發(fā)表在權(quán)威雜志《新英格蘭醫(yī)學(xué)期刊》（New England Journal of Medicine）上。

TOPARP-A試驗(yàn)是一個(gè)多中心,、單臂,、開放標(biāo)簽的臨床試驗(yàn)，招募了49名經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)療法治療但無效的晚期前列腺癌男性患者,，其中16例經(jīng)基因檢測發(fā)現(xiàn)BRCA1/2,、ATM、或CHEK2等至少一個(gè)DNA修復(fù)基因突變,。

雖然患者整體的緩解率（ORR）為32.7%,，但對于存在DNA修復(fù)缺陷的患者來說，奧拉帕尼的應(yīng)答率接近90%（14/16）,。不僅前列腺腫瘤的生長受到抑制甚至縮小,，多數(shù)患者的前列腺特異性抗原（PSA）水平也降到之前的一半以下，血液中循環(huán)腫瘤細(xì)胞計(jì)數(shù)也顯示明顯下降,?？偵嫫陂L于同類患者預(yù)期的存活時(shí)間。該研究中14例患者主要存在著胚系基因突變,、致病基因突變等,。而存在體細(xì)胞基因突變的患者也有可能從PARP抑制劑中獲益,。

2、奧拉帕尼單藥或者聯(lián)合durvaluamb治療前列腺癌

今年的ASCO大會(huì)上就報(bào)道了一項(xiàng)采用PD-L1單抗durvalumab和奧拉帕尼聯(lián)合治療CRPC試驗(yàn)結(jié)果,，結(jié)果顯示：接受治療的10例患者中,，8例PSA（前列腺抗原）下降，其中5例下降幅度超過50%,，分別達(dá)到99%,、79%、73%,、59%,。中位PFS達(dá)到7.8個(gè)月。3/4級不良反應(yīng)主要包括2例貧血,、以及各1例的血小板減少,、淋巴細(xì)胞減少、中性粒減少,、惡心,、疲乏、尿路感染及肺感染,。呈現(xiàn)出非常良好的耐受性及臨床抗癌活性,。

另外大會(huì)還公布了另外一項(xiàng)隨機(jī)II期試驗(yàn)設(shè)計(jì)，比較奧拉帕利olaparib或阿比特龍abiraterone + olaparib用于具有DNA修復(fù)缺陷的轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌患者（mCRPC）療效,，目前試驗(yàn)正在招募中,，期待奧拉帕尼在前列腺癌有更好的數(shù)據(jù)結(jié)果。這些方法相結(jié)合是令人興奮的,。

BRCA基因突變在胰腺癌患者中也并不少見,，5%甚至更高比例的患者均攜帶有BRCA突變。因此,，將PARP抑制劑單獨(dú)或者聯(lián)合其他藥物,，可以用于晚期胰腺癌患者的治療。之前有研究發(fā)現(xiàn)奧拉帕尼聯(lián)合吉西他濱治療晚期胰腺癌患者,，ORR達(dá)到27%,。

病情簡介：患者，男,，60歲,， 2013年6月確診為轉(zhuǎn)移性前列腺癌，并出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移,。因有家族史,，基因檢測發(fā)現(xiàn)有害的種系BRCA2突變。

既往治療：在新輔助激素治療后,，患者根治性前列腺切除術(shù)后進(jìn)行阿比特龍雄激素剝奪治療,， 4個(gè)月后迅速發(fā)展去勢抵抗（下圖所示）,，疾病得到短暫的控制，維持10個(gè)月,。 隨后接受恩雜魯胺治療,，6個(gè)月后前列腺特異性抗原（PSA）值再次增加，CT顯示縱隔淋巴結(jié)和骨轉(zhuǎn)移的進(jìn)展,。進(jìn)行6個(gè)療程的多西紫杉醇治療,，PSA從162增加到504ng / ml。CT顯示疾病再次進(jìn)展,。

奧拉帕尼治療：奧拉帕尼開始治療后,，迅速無痛，右側(cè)鎖骨區(qū)的腫脹完全消退,，12周后，PSA值從504降至49 ng / ml,。 然而,，2016年4月進(jìn)行的CT掃描顯示疾病進(jìn)展（圖1B和C）。 患者報(bào)告患有骨痛,，盜汗和全身疲勞的病情惡化,。 2016年6月，影像學(xué)證實(shí)骨骼轉(zhuǎn)移（圖1D）,。但是2015年7月影像學(xué)顯示縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移并沒有積累（圖1E和F）,。 基因檢測發(fā)現(xiàn)AKT1基因的體細(xì)胞突變（E17K;等位基因頻率25.6％），PARP抑制和AKT抑制可以安全地與奧拉帕尼組合以誘導(dǎo)腫瘤反應(yīng),。

（目前我司在開展PARP抑制劑在小細(xì)胞肺癌的維持治療臨床試驗(yàn),，感興趣的患者積極參加）

2018ASCO報(bào)道了奧拉帕尼聯(lián)合替莫唑胺治療小細(xì)胞肺癌患者的I期和II期研究結(jié)果。該研究入組了30例之前接受過≧1種鉑類化療治療后進(jìn)展的小細(xì)胞肺癌患者,，分為I期劑量遞增組和II期隊(duì)列擴(kuò)展組兩部分研究,，其中I期試驗(yàn)為藥物劑量遞增組，入組了13例SCLC患者,，分為4個(gè)隊(duì)列,，隊(duì)列1：O（100mg PO BID）+T（50 mg/m2 PO QPM）; 隊(duì)列2：O（100mg PO BID）+T（75 mg/m2 PO QPM）；隊(duì)列3：O（200mg PO BID）+T（75 mg/m2 PO QPM）,；隊(duì)列4：O（100mg PO BID）+T（100 mg/m2 PO QPM）, II期研究針對一期的隊(duì)列3的藥物劑量擴(kuò)展到20例患者 ,。藥物使用周期是21天為一個(gè)療程，每個(gè)療程的第1-7天進(jìn)行口服藥物,。I期的主要研究終點(diǎn)是奧拉帕尼聯(lián)合替莫唑胺的最大使用劑量,，II期主要研究終點(diǎn)是客觀有效率ORR，次要研究終點(diǎn)是藥物的安全性和耐受性以及中位PFS和OS,。

II期聯(lián)合用藥客觀反應(yīng)率ORR

I/II期總反應(yīng)率為41.4%,，給予患者II期臨床參考用藥量時(shí)總反應(yīng)率40%,。

II期研究的PFS和OS：

由下圖可知，奧拉帕尼聯(lián)合替莫唑胺的II期研究的中位無進(jìn)展生存期PFS為2.8個(gè)月,，中位總生存期OS為7.3個(gè)月,。

病情簡介：患者，男,，58歲,，因腹痛，2011年6月CT顯示為結(jié)直腸癌,，出現(xiàn)縱膈和肺淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移,，淋巴結(jié)活檢， KRAS,，NRAS和BRAF均為野生型,。

既往治療：從2011年到2015年，患者收到了不同的化療方案,。 2015年7月,，患者的肺部轉(zhuǎn)移進(jìn)展，并開始出現(xiàn)呼吸困難和持續(xù)干咳等癥狀,，患者進(jìn)行基因檢測,，發(fā)現(xiàn)8個(gè)基因突變。除了CRC常見的SMAD4終止突變,，AKT1的活化突變（Q79K）對AKT/ mTor抑制劑較敏感,。還發(fā)現(xiàn)Chek2突變（R117G），這是一種參與同源修復(fù)過程的基因,。

奧拉帕尼治療：于是患者接受PARP抑制劑olaparib治療,，在開始治療后一個(gè)月，患者的咳嗽減小和呼吸困難消失,。 3個(gè)月后,，我們觀察到癌胚抗原血清水平降低（57 ng / ml至25 ng / ml），CT掃描時(shí)腫瘤減少（圖2）,，沒有血液學(xué)不良反應(yīng),。患者體重從62千克增加到68千克,。然而,，盡管有這種反應(yīng)，患者在治療后4個(gè)月在家中突然死亡,。

為了明確Olaparib在晚期胃癌中療效,，以及ATM表達(dá)水平在Olaparib療效中的預(yù)測價(jià)值，來自韓國的研究者開展了一項(xiàng)隨機(jī)雙盲II期臨床研究,。該研究納入了123例一線接受鉑類聯(lián)合氟尿嘧啶類化療失敗的晚期胃癌患者,。隨機(jī)分為Olaparib聯(lián)合紫杉醇組（試驗(yàn)組,，n=61）或安慰劑聯(lián)合紫杉醇組（對照組,n=62）。其中低表達(dá)ATM或不表達(dá)ATM的患者僅占14%,。主要研究終點(diǎn)為無進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）,。

研究發(fā)現(xiàn),PFS：

• 在總?cè)巳褐校囼?yàn)組為3.91月,，對照組為3.55月,p>0.05,；

• ATM低表達(dá)或不表達(dá)人群,試驗(yàn)組為5.29月，對照組為3.68月,，p>0.05,。

  
  

OS：在總體人群中，試驗(yàn)組 vs 對照組分別為13.1月 vs 8.3月,，p<>

在低表達(dá)或不表達(dá)ATM人群中,，試驗(yàn)組vs 對照組分別為未達(dá)到和8.2月，p<>

提示Olaparib聯(lián)合紫杉醇是晚期胃癌的有效治療方式,，低表達(dá)或不表達(dá)ATM基因的患者可獲得更大的生存獲益,。

2018年在The Lancet Oncology雜志上發(fā)表了III期GOLD研究，納入525例一線化療失敗的胃癌患者,，隨機(jī)分為Olaparib聯(lián)合紫杉醇組（試驗(yàn)組，n=263）以及安慰劑聯(lián)合紫杉醇組（對照組,n=262）,。主要研究終點(diǎn)為總生存時(shí)間（OS）

研究發(fā)現(xiàn),，在總體患者人群中，奧拉帕尼組的中位總生存OS 8.8個(gè)月vs安慰劑組6.9個(gè)月p=0.026而對于ATM陰性人群,，OS分別為12.0個(gè)月vs 10.0個(gè)月p=0.25）,，治療組之間的總生存沒有差異。

臨床試驗(yàn)中最常見的不良反應(yīng)（≥20％）是貧血,，惡心,，疲勞（包括虛弱），嘔吐,，中性粒細(xì)胞減少,，白細(xì)胞減少，鼻咽炎/上呼吸道感染/流感,，呼吸道疾病,，腸道感染，腹瀉,，關(guān)節(jié)痛/肌痛,，味覺障礙，頭痛,，消化不良,，食欲減退,，便秘和口腔炎。

希望經(jīng)過今天的系統(tǒng)說明,，醫(yī)患朋友們都善加利用該類藥物,，為自己的治療助力。