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2020年12月14,，恒瑞開發(fā)的PARP抑制劑氟唑帕利正式獲得NMPA批準(zhǔn)上市，用于既往經(jīng)過二線及以上化療的伴有胚系BRCA突變(gBRCAm)的鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌患者,。這是首款上市的國產(chǎn)PARP抑制劑,，考慮到恒瑞的產(chǎn)品銷售能力，想必對手們對此都無法小覷,。 PARP抑制劑賽道的新勢力不僅有氟唑帕利,，百濟(jì)神州的帕米帕利已在2020年提交上市申請，有望于2021年獲批,。而PARP賽道的“龍頭”阿斯利康在2020年更是亮相了另外一款PARP抑制劑AZD5305,。如此情形難免令人好奇，PARP抑制劑賽道的角逐將會掀起怎樣的“血雨腥風(fēng)”,？在此僅從藥物本身做一分析展示,，供大家參考。 提起PARP,，想必大家已經(jīng)不再陌生,。PARP在DNA單鏈堿基切除、修復(fù)過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用,。在同源重組缺陷（HRD）腫瘤中,，腫瘤細(xì)胞的DNA雙鏈無法修復(fù)，PARP抑制劑又阻斷單鏈修復(fù),，從而形成“合成致死”效應(yīng),，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。  來源：https:///10.6004/jnccn.2018.7031合成致死的概念最早在1922年提出,，而PARP抑制劑早期是作為化療增敏劑開發(fā),。2005年，合成致死得到概念性驗證,，PARP抑制劑進(jìn)入嶄新的研究領(lǐng)域,。作為首個驗證合成致死概念的靶標(biāo)，PARP抑制劑的適應(yīng)癥已然拓展至多個瘤種,。 目前,，全球共有5款PARP抑制劑獲批上市，分別為奧拉帕利,、魯卡帕尼,、尼拉帕利、他拉唑帕尼和氟唑帕利,。銷售業(yè)績上,，當(dāng)前的市場份額主要被奧拉帕利、魯卡帕尼和尼拉帕利占據(jù),。據(jù)GlobalData報告評估,，預(yù)計到2028年，已獲批的3個PARP抑制劑全球銷售總額將達(dá)到280億美元，貢獻(xiàn)整個卵巢癌市場40%的銷售份額,。  來源：醫(yī)藥魔方報告  氟唑帕利由于分子結(jié)構(gòu)修飾較小，有望完全保留對蛋白的相關(guān)作用力,。根據(jù)文獻(xiàn)資料,，氟唑帕利確實與奧拉帕利空間構(gòu)象極為相似，基本保留了奧拉帕利與蛋白的相關(guān)作用力,。經(jīng)過分子對接,，也重現(xiàn)了這種吻合性。  來源：DOI: 10.1111/cas.13947 體外研究中,，文獻(xiàn)報道了氟唑帕利在母性大鼠的體內(nèi)藥代動力學(xué)特征,。單次口服劑量4 mg/kg后，氟唑帕利的暴露量（AUC 0-24小時）為3293.1μg·h /L,，高于文獻(xiàn)報道的奧拉帕尼5 mg/kg（2380μg·h /L）,。并且，氟唑帕利的生物利用度（35.8％）也高于奧拉帕尼（<20％）,。利用體外的腫瘤異種模型中,，也對氟唑帕利和奧拉帕利進(jìn)行了對照研究。  來源：DOI: 10.1111/cas.13947 氟唑帕利的III期FZPL-III-301-OC研究詳細(xì)數(shù)據(jù)尚未公布,，僅是2020年9月28日公告取得陽性結(jié)果,。根據(jù)此前公布的II期數(shù)據(jù)，113例接受過兩次或兩次以上基于鉑類化療方案治療的種系BRCA1或BRCA2突變且對鉑敏感的復(fù)發(fā)性高級別漿液性上皮性卵巢癌,、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌的成年患者（18歲）,，每天兩次口服150 mg氟唑帕利膠囊治療。在數(shù)據(jù)截止日期（2019年4月15日）,，可評估療效患者103例（隨訪8周）,。ORR和疾病控制率（DCR）分別為64.1％（66/103）和95.1％（98/103），在9例（8.7％）中觀察到完全緩解（CR）。尚未達(dá)到中位反應(yīng)持續(xù)時間（DOR）和無進(jìn)展生存期（PFS）,。108名患者中發(fā)生了任何與治療相關(guān)的不良事件（TRAE）（95.6％）,，最常見（20％）的TRAEs為惡心（55.8％）、疲勞（47.8％）,、白細(xì)胞減少（44.2％）,、貧血或血紅蛋白減少（42.5％）、中性粒細(xì)胞減少（31.9％）,、食欲降低（30.1％）,、血小板減少癥（29.1％）和嘔吐（23.9％）。最常見的3級TRAEs是貧血/血紅蛋白降低,，出現(xiàn)緊急治療的AEs分別導(dǎo)致31.0％和21.1％的患者中斷治療和降低劑量,。 作為國內(nèi)首個上市的PARP抑制劑，奧拉帕利在HER2陰性,、胚系BRCA突變的轉(zhuǎn)移乳腺癌患者的末線治療中,，單藥治療比標(biāo)準(zhǔn)治療具有明顯的優(yōu)勢，ORR為59.9%,，其中CP為9.0%,。  作為國內(nèi)唯一的不需要進(jìn)行BRCA檢測的PARP抑制劑，尼拉帕利則在末線或一線維持治療中顯示了顯著的延長無進(jìn)展生存期獲益,。  在所有癌癥中,，約有10％-30％會發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，影響了許多患者治療和預(yù)后,。帕米帕利在立項時瞄準(zhǔn)了提高選擇性和腦滲透性,，具有腦滲透作用的PARP抑制劑是神經(jīng)膠質(zhì)瘤或其他具有腦轉(zhuǎn)移瘤治療的先決條件。彼時,，雖然PARP抑制劑有了更多的分子骨架參考,，但帕米帕利或許更受維利帕尼（ABT-888）、魯卡帕尼（rucaparib）和他拉唑帕尼（talazoparib）的影響,，其中維利帕尼（ABT-888）是少有的幾個具有腦滲透性PARP抑制劑,。  結(jié)合結(jié)構(gòu)活性關(guān)系（SAR）研究和蛋白空間，百濟(jì)對一系列四環(huán)或五環(huán)稠雜環(huán)進(jìn)行了不同取代基化合物的合成與活性評價,，最終發(fā)現(xiàn)了帕米帕利（BGB290,，139）。  來源：dx./10.1021/acs.jmedchem.0c01346 帕米帕利（BGB290,，139）分別對PARP-1和PARP-2表現(xiàn)出優(yōu)異的效力,，IC50分別為1.3和0.9nM，對TNKS-1和TNKS-2的選擇性較好（IC50分別為 230和140nM）,。帕米帕利（BGB290,，139）也顯示出色的藥代動力學(xué)特性,，文獻(xiàn)披露達(dá)到幾乎100％的口服生物利用度和顯著的腦滲透能力。帕米帕利在BRCA1突變的異種移植模型中作為單一藥劑表現(xiàn)出強大的抗腫瘤活性,。并且,，帕米帕利不是Pgp底物，也不抑制轉(zhuǎn)運蛋白,。因此,，可能具有幫助患者對抗耐藥性的潛力。 
來源：dx./10.1021/acs.jmedchem.0c01346 2020年7月,，帕米帕利膠囊提交國內(nèi)上市申請,，擬用于存在已知致病或疑似致病的胚系BRCA突變的既往接受過兩線或兩線以上化療的晚期卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌患者的治療,，并同期被納入優(yōu)先審評程序,。
在ESMO2020會議上,，帕米帕利在BRCA突變或野生型以及對鉑敏感/耐藥的晚期卵巢癌（aOC）患者的臨床II期結(jié)果（NCT03333915）公布,。研究共納入113例已知/懷疑存在BRCA1/2突變且先前化療≥2線的aOC患者，分為鉑敏感（cohort1）和鉑耐藥（cohort 2）兩個隊列,。數(shù)據(jù)截止時,，中位隨訪時間為12.2個月。結(jié)果顯示,，帕米帕利在鉑敏感隊列中（cohort 1）ORR（IRC）為64.6％,，其中，CR約10%,；DoR中位數(shù)為14.5 m（95％CI,，11.1-NE），無進(jìn)展生存期（PFS）為15.2 m（95％CI,，10.35-NE）,，中位總生存率尚未成熟。 2020年11月25日,，阿斯利康在ClinicalTrials.gov網(wǎng)站公開了一項最新研究（NCT04644068）,，旨在評估PARP抑制劑AZD5305單獨或聯(lián)合使用的安全性、耐受性和抗癌活性,。 AZD5305的研發(fā)意義和藥物詳細(xì)信息尚不清晰,，但作為首家上市PARP抑制劑的公司，阿斯利康此次申報第二款PARP抑制劑,，不外乎是為了解決PARP耐藥或提高安全性以及治療效果等,。雖然，PARP抑制劑的報道了多種耐藥機制,，包括體細(xì)胞突變,，上調(diào)藥物外排轉(zhuǎn)運蛋白如PgP,；以及BRCA基因的二次突變，從而恢復(fù)BRCA功能等,。但是,，耐藥患者的人群數(shù)量以及所占比例等并未見過多報道。 來源：醫(yī)藥魔方報告 然而,，如果是為了提高安全性和治療效果,，AZD5305的前途依然難測。首先,，將面臨眾多PARP抑制劑圍堵,，AZD5305的安全性或者療效，能否殺出重圍,，尚不得而知,。其次，也要面臨奧拉帕利甚至多款PARP仿制藥競爭,，AZD5305臨床獲益究竟幾何,，或許也只能頭對頭研究來說明。 但是,，PARP新晉成員確實來了,，風(fēng)云如何變幻，也只能,，靜待花開花落,。
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