巨噬細胞和小膠質(zhì)細胞中HIV-1的復(fù)制往往涉及在細胞內(nèi)組裝并出芽形成修飾后的多泡體 (MVBs,，multivesicular bodies)亞群，其能支持病毒的持續(xù)存在和擴散,；然而,，目前研究人員對調(diào)節(jié)HIV-1囊泡復(fù)制背后的細胞因子知之甚少，最近,，研究人員識別出淀粉樣前體蛋白（APP, amyloid precursor protein）或能作為巨噬細胞和小膠質(zhì)細胞HIV-1復(fù)制的一種抑制劑,，但其背后的分子機制，研究人員并不清楚,。

近日,，一篇發(fā)表在國際雜志Nature Communications上題為“HIV-1 promotes ubiquitination of the amyloidogenic C-terminal fragment of APP to support viral replication”的研究報告中，來自美國西北大學(xué)Feinberg醫(yī)學(xué)院等機構(gòu)的科學(xué)家們通過研究揭示了HIV如何劫持細胞內(nèi)過程從而來進行增殖并促進神經(jīng)變性發(fā)生的,。

世界衛(wèi)生組織數(shù)據(jù)顯示,，截至2022年底，全球有超過3900萬人感染了HIV病毒,，對HIV感染者的治療包括抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法,，其能減少機體中的病毒水平，但并不一定能預(yù)防感染的擴散或治愈HIV感染,。除了引起獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS）之外,，HIV-1還能進入大約80%的感染者機體中的中樞神經(jīng)系統(tǒng)，從而導(dǎo)致機體出現(xiàn)神經(jīng)性損傷,，通常會導(dǎo)致HIV相關(guān)的神經(jīng)認知障礙（通常簡稱為HAND）,。研究者Naghavi說到，盡管HIV-1并不會感染神經(jīng)元,，但其卻會感染駐留在大腦中的髓系細胞,，比如巨噬細胞和小膠質(zhì)細胞，然而,，HIV-1的感染為何以及如何引起諸如HAND等疾病，目前一直是一個謎題,。

科學(xué)家揭示HIV-1感染和機體神經(jīng)變性之間的神秘關(guān)聯(lián),。

圖片來源：Nature Communications (2023). DOI:10.1038/s41467-023-40000-x

此前研究結(jié)果表明，淀粉樣前體蛋白（APP）會在巨噬細胞和小膠質(zhì)細胞中高水平表達,，并會限制HIV-1的復(fù)制,，為了抵消這種限制，HIV-1會促進APP的加工，最終導(dǎo)致促進HAND發(fā)生的毒性β淀粉樣蛋白的產(chǎn)生,。β淀粉樣蛋白的積累被認為是多種癡呆癥相關(guān)疾病中神經(jīng)變性的主要誘因,，包括阿爾茲海默病等，但β淀粉樣蛋白如何以及為何會在HIV感染的患者機體中產(chǎn)生,，以及其如何促進HAND,，一直是一個謎題。在當前研究中,，研究者Naghavi及其同事開始著手識別出APP抗病毒功能背后的分子機制,，他說道，我們解決了這些問題,，并通過深入揭示HIV-1在特定免疫細胞類型中復(fù)制的獨特一面,，這或許就連接了疾病生物學(xué)的第二個基本問題。

研究者Naghavi及其同事發(fā)現(xiàn),，APP的加工處理過程發(fā)生在多泡體亞群中,，而多泡體亞群是HIV-1復(fù)制所必需的。在正常情況下,，淀粉樣蛋白產(chǎn)生過程會將這些多泡體進行分揀到溶酶體中,，溶酶體是細胞中廢棄物處理的一種細胞器，其能清除淀粉樣蛋白并抑制HIV-1的復(fù)制,，為了應(yīng)對這種情況,，HIV-1就必須將多泡體從溶酶體中分揀到支持其復(fù)制的細胞外途徑中，但同時也增加了β-淀粉樣蛋白的分泌,?；谶@一研究發(fā)現(xiàn)，研究人員利用一種臨床獲批的APP加工通路的抑制劑來處理培養(yǎng)的細胞,，結(jié)果發(fā)現(xiàn),，其能成功阻斷HIV-1進入多泡體中，從而抑制小膠質(zhì)細胞和巨噬細胞中的病毒復(fù)制過程,。研究結(jié)果表明,，這一途徑或許能作為HIV相關(guān)的神經(jīng)認知障礙的潛在治療性靶點。

研究者Naghavi指出,，本文呢研究發(fā)現(xiàn)或能為指導(dǎo)臨床批準的抑制劑提供依據(jù),，未來或有望用來治療HAND，今后他們還將繼續(xù)深入研究來研究HIV-1和APP之間的關(guān)聯(lián),。目前研究人員正在深入研究嘗試理解HIV-1和APP是如何影響彼此的囊泡定位和功能的,，從而就能影響感染病毒的命運以及毒性淀粉樣蛋白的產(chǎn)生。（生物谷Bioon.com）

原始出處：

Feng Gu, Marie Boisjoli,，Mojgan H. Naghavi. HIV-1 promotes ubiquitination of the amyloidogenic C-terminal fragment of APP to support viral replication, Nature Communications (2023). DOI:10.1038/s41467-023-40000-x