導(dǎo)讀：替諾福韋酯（tenofovirdisoproxil fumarate，TDF）是當(dāng)前慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B,，CHB）患者抗病毒治療的一線藥物之一。2008 年食品與藥品管理局批準(zhǔn)TDF 用于CHB 治療,。2014年TDF 食品與藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于CHB患者抗病毒治療,。

 1. 替諾福韋酯（TDF）的推薦用量,？

            mylan生產(chǎn)的替諾福韋艾拉酚胺TAF

  TDF 是富馬酸替諾福韋二吡呋酯,，口服后很快水解為替諾福韋，在細(xì)胞內(nèi)被磷酸化為具有活性產(chǎn)物替諾福韋二磷酸,，與5’-三磷酸脫氧腺苷酸競(jìng)爭(zhēng)摻入病毒DNA鏈中，由于其缺乏3’-OH導(dǎo)致DNA鏈延長(zhǎng)受阻而抑制病毒復(fù)制,。TDF服藥一般不受常規(guī)飲食影響。成人和12歲及12歲以上兒童患者(35kg或以上)推薦劑量：劑量為每次300mg(一片),，每日一次，口服,，空腹或與食物同時(shí)服用,。

 2. TDF可用于哪些慢乙肝患者,？

 （1）初治CHB患者，2015年版《慢性乙型肝炎防治指南》中推薦TDF作為符合抗病毒治療指征的CHB初治患者的首選藥物之一,，TDF抗病毒治療應(yīng)嚴(yán)格把握適應(yīng)證,。對(duì)于TDF 單藥療程≥48 周仍未獲得病毒學(xué)應(yīng)答者,，應(yīng)評(píng)價(jià)患者依從性情況，根據(jù)患者肝臟基礎(chǔ)疾病情況,、治療期間HBV DNA 動(dòng)態(tài)下降情況以及ALT 復(fù)常情況等綜合評(píng)價(jià)，酌情繼續(xù)單藥治療或加用FTC,、LAM、LdT 或ETV 進(jìn)行優(yōu)化治療,。

 （2）經(jīng)治CHB患者

   拉米夫定（LAM）經(jīng)治：可換用TDF抗病毒治療；

   替比夫定（LdT）經(jīng)治：可換用TDF抗病毒治療,；

   恩替卡韋（ETV）經(jīng)治：可換用TDF抗病毒治療；

   阿德福韋酯（ADV）經(jīng)治：ADV治療且應(yīng)答良好患者可酌情換用TDF治療,；但ADV治療失敗患者換用TDF治療需慎重，可考慮TDF + ETV/LAM/LdT抗病毒治療,。

 （3）失代償肝硬化患者

  符合抗病毒指征的失代償期乙型肝炎肝硬化患者,，可將TDF作為一線治療藥物之一。

  （4）HBV相關(guān)肝功能衰竭患者

 乙型肝炎肝功能衰竭患者可考慮應(yīng)用TDF進(jìn)行抗病毒治療以抑制HBV復(fù)制并改善患者預(yù)后,。

 （5）HBV 相關(guān)肝癌患者

 對(duì)于HBV DNA 可檢測(cè)到的肝癌細(xì)胞HCC患者,，TDF 可作為一線抗病毒治療藥物之一。

 3. TDF能否用于妊娠患者,？

   TDF 為FDA妊娠分期B期藥物，其在HIV感染者已積累了大量的母嬰垂直傳播阻斷經(jīng)驗(yàn),。TDF可在充分知情同意前提下用于妊娠期HBV感染母嬰垂直傳播阻斷,；可在充分知情同意前提下用于妊娠期HBV 感染活動(dòng)患者的抗病毒治療；不建議服用TDF期間哺乳,；男性CHB患者服用TDF期間可在充分知情同意前提下考慮生育,。

 4. TDF用于腎功能不全患者如何調(diào)整劑量？

   TDF不經(jīng)肝臟細(xì)胞色素P450酶代謝,，而經(jīng)腎小球直接濾過或經(jīng)腎小管排泌。因此,，慢性腎臟病患者如病情需要

必須選擇TDF抗病毒治療,，其TDF 需根據(jù)Ccr相應(yīng)減量。TDF在成人慢性腎臟病患者的藥物減量方案如下表所示,。

表1  成人慢性腎臟病患者TDF 用藥間隔調(diào)整的推薦方案

Ccr（ml/min）

用藥間隔調(diào)整Ccr ≥ 50 

常規(guī)劑量,，1次/24 h 30 ≤ Ccr ＜ 50

常規(guī)劑量，1次/48 h 10 ≤ Ccr ＜ 30

常規(guī)劑量,，1次/72～96 h

血液透析患者

常規(guī)劑量，約透析時(shí)間累計(jì)給藥1次/12 h

 5.接受免疫抑制劑等治療的HBV感染者如何抗病毒治療,？

  接受化療或免疫抑制等治療前的患者應(yīng)在治療前進(jìn)行HBsAg 和抗-HBc篩查。TDF可作為HBsAg/HBV DNA陽(yáng)性患者接受化療或免疫抑制等治療前預(yù)防性行抗病毒治療藥物之一,。TDF至少需于免疫抑制治療或化療前2～ 4 周給藥,，并綜合患者病情酌情停藥。單一抗HBc陽(yáng)性患者應(yīng)用免疫抑制劑或細(xì)胞毒性藥物治療時(shí)需密切監(jiān)測(cè)HBsAg,、HBV DNA 和ALT 水平,，必要時(shí)盡早TDF等藥物進(jìn)行預(yù)防HBV感染再激活治療。

  6. TDF治療期間,，如何監(jiān)測(cè),？

  (1） TDF 治療期間的監(jiān)測(cè)：TDF 治療過程中應(yīng)對(duì)相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行定期監(jiān)測(cè)：生物化學(xué)指標(biāo)：包括ALT等肝功能指標(biāo)，應(yīng)在治療開始后每月檢測(cè)1次,，連續(xù)檢測(cè)3 次，以后隨病情改善可每3個(gè)月檢測(cè)1 次,。病毒學(xué)標(biāo)志物：治療開始后每3個(gè)月檢測(cè)1 次HBV DNA，每3～6個(gè)月檢測(cè)1次HBsAg,、HBeAg 和抗-HBe。 HCC 監(jiān)測(cè)：每3～6 個(gè)月檢測(cè)AFP與腹部超聲影像學(xué)（必要時(shí)做CT或MRI）,，以早期發(fā)現(xiàn)HCC。 TDF治療期間應(yīng)每月檢測(cè)1次血肌酐,、血磷與血乳酸等指標(biāo)，連續(xù)檢測(cè)3次,，以后隨病情改善可每3個(gè)月檢測(cè)1次；如患者有骨痛,、關(guān)節(jié)肌肉酸痛等不適時(shí),，應(yīng)隨時(shí)檢測(cè)骨密度等相關(guān)指標(biāo)。

  （2）TDF停藥后的隨訪：TDF抗病毒治療應(yīng)慎重停藥,，延長(zhǎng)TDF療程可減少?gòu)?fù)發(fā)。停藥后半年內(nèi)應(yīng)至少每1～2個(gè)月檢測(cè)1次ALT,、HBsAg、HBeAg,、抗-HBe 和HBV DNA，以后每3～6個(gè)月檢測(cè)1次,，至少隨訪12個(gè)月。隨訪中如有病情變化,，應(yīng)縮短隨訪間隔。

  7. 長(zhǎng)期服用TDF的腎臟和骨骼損傷,？

   核苷酸類似物主要經(jīng)由腎臟代謝,，通過腎小球過濾,，經(jīng)腎小管分泌進(jìn)入尿液，排出體外,。藥物排泄速度慢，更容易在腎臟近曲小管蓄積,，造成對(duì)腎小管的毒性。腎小管一旦受損,，就不能及時(shí)重吸收磷、鈣,、鉀,、尿酸等物質(zhì),，尤其是磷丟失過多,，導(dǎo)致血磷降低,。磷丟失過多會(huì)造成骨質(zhì)疏松,，表現(xiàn)為肌無(wú)力、骨痛,，嚴(yán)重者可導(dǎo)致多發(fā)性骨折或假性骨折,，稱為“骨軟化”,。

   替諾福韋酯引起的腎損傷大多數(shù)較輕，沒有任何癥狀,，僅在進(jìn)行血液生化學(xué)檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)血磷降低或伴有血清肌酐升高，停藥后即可恢復(fù),。因此,，服用替諾福韋酯治療的患者應(yīng)定期監(jiān)測(cè)腎功能和血磷的變化,，出現(xiàn)低磷血癥后應(yīng)給予補(bǔ)磷治療。持續(xù)低磷血癥或血清肌酐升高的患者定在?？漆t(yī)生指導(dǎo)下停用替諾福韋酯，改用其他有效的藥物治療,。