前不久,，我們剛報(bào)道了腫瘤能通過(guò)釋放外泌體遠(yuǎn)程壓制全身的T細(xì)胞,，造成機(jī)體免疫能力下降。

最近,，發(fā)表在頂級(jí)期刊《自然醫(yī)學(xué)》上的文章又顯示,，腫瘤還有更加“魔幻”的手段攻擊人體的免疫系統(tǒng)[1]。

美國(guó)杜克大學(xué)Peter E. Fecci教授領(lǐng)導(dǎo)的實(shí)驗(yàn)團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn),，進(jìn)入大腦的腫瘤能使T細(xì)胞被扣押在骨髓中無(wú)法出來(lái),。他們證實(shí)造成這一后果的原因竟是T細(xì)胞出入骨髓的“簽證”（T細(xì)胞表面的一個(gè)受體）丟了[1],！

這一研究可能為輔助癌癥藥物開(kāi)辟一個(gè)新的探索領(lǐng)域，可以將被困的T細(xì)胞從骨髓中釋放出來(lái),，有助于提高現(xiàn)有和新的免疫療法的有效性,。

目前,，Peter教授團(tuán)隊(duì)正在與2012年諾貝爾獎(jiǎng)獲得者Robert Lefkowitz實(shí)驗(yàn)室合作,，開(kāi)發(fā)恢復(fù)細(xì)胞表面受體的小分子藥物,，將T細(xì)胞從骨髓中釋放出來(lái),，輔助T細(xì)胞免疫治療[2],。

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（一種腦癌）引起的T淋巴細(xì)胞缺少癥已經(jīng)困擾了科學(xué)家40年[3],！Peter教授是研究腦癌的專家,，他的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)新確診,、還沒(méi)接受治療的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的免疫力竟和艾滋病患者一樣低下,。

健康人體內(nèi)的CD4輔助T細(xì)胞的數(shù)量在700-1000（每微升）之間甚至以上,，而膠質(zhì)母細(xì)胞瘤病人卻只有200甚至更少。同時(shí),，其他T細(xì)胞相比正常人也有大幅下降,。如此低下的免疫功使他們更易受到各種感染，并可能導(dǎo)致癌癥惡化,。

脾臟是人體最大的免疫器官,，內(nèi)含大量的淋巴細(xì)胞。由于脾臟血管狹窄,，且發(fā)揮清除缺陷型紅細(xì)胞的功能,，常出現(xiàn)損傷[4]。研究者們首先推測(cè)T細(xì)胞的減少可能是脾隔離癥引起的,，由此會(huì)引發(fā)脾臟腫大,。可研究結(jié)果卻與此相反,，影像結(jié)果顯示病人的脾臟有明顯的萎縮,。

為了方便研究，科學(xué)家們構(gòu)建了膠質(zhì)母細(xì)胞瘤小鼠模型,。與人體相似,，小鼠血液和淋巴中的T細(xì)胞也大幅減少。與此同時(shí),，脾臟,，胸腺，頸部淋巴節(jié)都明顯萎縮,；不過(guò),，研究人員并不清楚這是原因還是結(jié)果。

癌癥患者的T細(xì)胞到底去哪里了呢？是形成受阻,？還是“躲在”哪里了,？

讓我們回顧一下T細(xì)胞的產(chǎn)生過(guò)程。T細(xì)胞起源于骨髓的造血干細(xì)胞,，經(jīng)過(guò)一步步分化,，成為初始T細(xì)胞。初始T細(xì)胞會(huì)轉(zhuǎn)移到胸腺,，經(jīng)過(guò)加工成為成熟的T淋巴細(xì)胞,。隨后通過(guò)胸腺釋放到外周淋巴組織，進(jìn)而進(jìn)入人體血液和淋巴循環(huán)系統(tǒng),，發(fā)揮免疫功能[5],。

接著,，科學(xué)家們繼續(xù)開(kāi)展排查工作,。

既然出現(xiàn)了系統(tǒng)性的T細(xì)胞減少，那是不是T細(xì)胞生產(chǎn)源頭出了問(wèn)題,？

于是他們檢查了患膠質(zhì)母細(xì)胞瘤小鼠的骨髓,，發(fā)現(xiàn)小鼠骨髓中的T細(xì)胞數(shù)量擴(kuò)大了3 - 5倍！科學(xué)家還發(fā)現(xiàn),，其他免疫細(xì)胞并沒(méi)有增加,，僅僅是T細(xì)胞增加了。

這確實(shí)出乎意料,，于是,，研究人員緊接著檢查了膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的骨髓情況，證實(shí)在人體中,，T細(xì)胞也在骨髓中富集,。

原來(lái)T細(xì)胞都擠在骨髓里。

科學(xué)家們還將其他腫瘤,，如乳腺癌,、黑色素瘤、Lewis肺癌和神經(jīng)膠質(zhì)瘤分別移植到小鼠顱腔或皮下,。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,，所有移植進(jìn)顱內(nèi)的腫瘤都會(huì)引起T細(xì)胞在骨髓中的聚集，而皮下移植卻不會(huì),。

這表明,，引起T細(xì)胞在骨髓中富集的原因并非與腫瘤的類型相關(guān)，而是與腫瘤長(zhǎng)在哪里有關(guān),?？磥?lái)，問(wèn)題很嚴(yán)重。

但是它們待在骨髓里作甚,？為啥不去抗癌,？

對(duì)于這個(gè)現(xiàn)象，研究人員有這樣兩個(gè)猜測(cè)：要么是T細(xì)胞傾向于流向骨髓,，也就是主動(dòng)留下,；要么它們根本從骨髓里出不來(lái)。

究竟是哪種呢,？研究人員把從腫瘤小鼠身上收集的T細(xì)胞打上標(biāo)記,，分別注射到腫瘤小鼠和健康小鼠體內(nèi)，再仔細(xì)一分析,，意外地發(fā)現(xiàn)：T細(xì)胞心里其實(shí)是很像去前線抗癌的,，但它們確實(shí)是被困在骨髓里出不去了。

而且,，研究人員還發(fā)現(xiàn),，T細(xì)胞被困在骨髓里不是骨髓使壞，而是T細(xì)胞自身出了問(wèn)題,。

現(xiàn)在,，讓我們要把目光放在T細(xì)胞身上。T細(xì)胞表面有大量結(jié)構(gòu)各異的受體,，其中多是識(shí)別各式各樣的抗原以及傳遞信號(hào)等等,。同時(shí)，T細(xì)胞表面的受體還能作為自己的一個(gè)身份識(shí)別,，其中一個(gè)作用就是作為進(jìn)出器官的憑證,。

那么會(huì)不會(huì)是T細(xì)胞表面某種受體的丟失導(dǎo)致了其無(wú)法離開(kāi)骨髓呢？在用實(shí)驗(yàn)排除了幾種可能后,，研究人員把目標(biāo)鎖定在了一個(gè)叫S1P1的受體上,。S1P1是一個(gè)G蛋白偶聯(lián)受體[6]，已有報(bào)道S1P–S1P1軸能介導(dǎo)T細(xì)胞離開(kāi)骨髓[7],。

他們推測(cè)可能是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤導(dǎo)致了S1P–S1P1軸的破壞,，使T細(xì)胞無(wú)法離開(kāi)骨髓。那,，我們姑且把S1P1叫“簽證”吧,。

通過(guò)一種特殊的檢測(cè)方法，研究人員發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞表面的S1P1受體水平大大減少,！這種表面受體的減少與骨髓中T細(xì)胞的數(shù)量有強(qiáng)烈的相關(guān)性,。對(duì)小鼠S1P1進(jìn)行敲除或者藥物阻斷，也發(fā)現(xiàn)了T細(xì)胞無(wú)法離開(kāi)骨髓,。這些結(jié)果表明,，確實(shí)是T細(xì)胞表面“簽證”的缺失導(dǎo)致其被鎖在骨髓里,，無(wú)法離開(kāi)！

不過(guò),，在RNA水平的檢測(cè)顯示S1P1的表達(dá)并沒(méi)有差異,，其上游的調(diào)控子也沒(méi)受影響，且其在細(xì)胞質(zhì)中的含量也沒(méi)有變化,。似乎不是S1P1表達(dá)量減少造成的,，只不過(guò)是S1P1無(wú)法跑到T細(xì)胞表面，所以研究人員在細(xì)胞膜上檢測(cè)不到S1P1,。

但是,，究竟是什么原因造成了T細(xì)胞S1P1功能失調(diào)，又和進(jìn)入大腦的腫瘤有什么樣的內(nèi)在聯(lián)系,，目前尚不清楚,。這是科學(xué)家們之后要做的工作。

不過(guò),，還是先讓我們回到原來(lái)的問(wèn)題,。

既然找到了被困的原因是“簽證”丟失，那重新補(bǔ)上簽證是否可以獲得出境許可呢,？

之前已有研究表明,，在GRK2蛋白功能缺失的小鼠中,，S1P1受體“內(nèi)部化”會(huì)被抑制,，S1P1受體會(huì)固定在T細(xì)胞表面[8]。于是,，研究者們?cè)谕蛔冃∈笾星萌肓诉^(guò)表達(dá)的S1P1基因,，使T細(xì)胞表面的S1P1受體維持在一個(gè)固定的水平。

研究人員證實(shí),，T細(xì)胞表面恢復(fù)S1P1受體之后,，就變得能自由進(jìn)出骨髓了，并且還能夠增加小鼠體內(nèi)激活型T細(xì)胞進(jìn)的數(shù)量,！但是卻無(wú)法提高腫瘤小鼠的長(zhǎng)期生存率,。

當(dāng)研究人員再用4-1BB激動(dòng)和檢查點(diǎn)阻斷，這兩種T細(xì)胞激活療法一起治療腫瘤時(shí),，T細(xì)胞表面S1P1受體固定的小鼠的長(zhǎng)期生存率提高了50%,！

由于現(xiàn)在沒(méi)有藥物能將S1P1固定在T細(xì)胞表面，研究者們探索了其他方法,，來(lái)解放被囚禁的T細(xì)胞,。

他們發(fā)現(xiàn)用粒細(xì)胞集落刺激因子處理模型小鼠，能使骨髓釋放T細(xì)胞,。只用粒細(xì)胞集落刺激因子處理小鼠并沒(méi)有治療效果,，但與4-1BB激動(dòng)劑聯(lián)用使小鼠長(zhǎng)期生存率提升了近40%,！這意味著，解救被骨髓囚禁的T細(xì)胞,，在免疫治療中有巨大的潛力,。

科學(xué)家們將繼續(xù)探索顱內(nèi)腫瘤引起S1P1功能失調(diào)，導(dǎo)致T細(xì)胞被囚禁的機(jī)制,。屆時(shí),，我們將更加了解腫瘤干擾免疫系統(tǒng)的方式，進(jìn)而找到更好的應(yīng)對(duì)辦法,！

同時(shí),，科學(xué)家還在努力開(kāi)發(fā)固定T細(xì)胞表面受體的小分子藥物，使輔助免疫治療盡快走向臨床,。

不僅是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤,，所有轉(zhuǎn)移到腦內(nèi)腫瘤的治療都可能在這一研究中受益。

免疫系統(tǒng)與腫瘤的長(zhǎng)久的拉鋸戰(zhàn)爭(zhēng)發(fā)展到今天,，似乎是腫瘤占了上風(fēng),。但有科學(xué)家和醫(yī)生以及全體人類的加入，有人類智慧和人類文明的推動(dòng),，我們正在慢慢扳回局勢(shì),，終會(huì)取得最后的勝利！