圖片來源：Nature Medicine（doi:10.1038/s41591-018-0006-x）

DIPG（Diffuse Intrinsic Pontine Glioma）全稱為彌漫性內(nèi)生性腦橋膠質(zhì)瘤，中位生存時間僅為10個月,，目前無治愈的方法,。在這項新研究中,，科學(xué)家們向小鼠腦干中移植了人類DIPG，并證實,，他們開發(fā)的新型CAR-T療法能夠有效清除腫瘤,，最終僅殘存非常少量的癌細(xì)胞。

論文的共同通訊作者M(jìn)ichelle Monje博士說：“對于CAR-T療法能產(chǎn)生如此好的效果,，我們感到非常驚喜,。當(dāng)小鼠被靜脈注射了CAR-T細(xì)胞后，這些細(xì)胞進(jìn)入了大腦中,，并清除了腫瘤,。這種反應(yīng)比我們預(yù)想的要顯著的多?！?/p>

Credit: UT Southwestern Medical Center

第一步找到癌細(xì)胞上的關(guān)鍵靶點

CAR-T療法是癌癥免疫療法的一種,，其原理是，從患者體內(nèi)分離出T細(xì)胞,，在體外對這些細(xì)胞進(jìn)行改造（為其裝上能夠特異性識別癌細(xì)胞的“導(dǎo)航”——嵌合抗原受體,，也就是CAR），使其能夠靶向癌細(xì)胞上的一種表面抗原,，然后,，再將“經(jīng)改造過”的細(xì)胞（即CAR-T細(xì)胞）進(jìn)行擴(kuò)增，回輸到患者體內(nèi),，發(fā)揮抗癌作用,。（細(xì)胞表面抗原是從一個細(xì)胞中“伸出來”的大分子，它能夠幫助免疫系統(tǒng)判斷這個細(xì)胞是有害的,，還是無害的,。）

該研究中，科學(xué)家們做的第一件事就是,，尋找人類DIPG腫瘤表面能夠作為CAR-T細(xì)胞靶點的抗原,。最終，Monje博士等找到了一種被稱為GD2的糖分子,。在80%的病例中,，DIPG腫瘤表面表達(dá)了豐富的GD2分子。而該分子的過度表達(dá)是由H3K27M突變引起的,。

第二步設(shè)計靶向GD2的CAR-T療法

確定GD2是關(guān)鍵靶點后,，科學(xué)家們設(shè)計了一種靶向該分子的CAR-T細(xì)胞——GD2-CAR-T細(xì)胞。

在培養(yǎng)皿中的初步實驗表明,，GD2-CAR-T細(xì)胞能夠殺死攜帶H3K27M突變的DIPG細(xì)胞,。同時，如果DIPG細(xì)胞被基因改造,，不再表達(dá)GD2,，那么,，GD2-CAR-T細(xì)胞也就不再起作用了。

圖片來源：Nature

第三步在移植了人類DIPG腫瘤的小鼠中進(jìn)行檢測

緊接著,，研究小組在腦干被移植了人類DIPG腫瘤的小鼠中測試了GD2-CAR-T細(xì)胞的療效,。在腫瘤被建立7-8周后，每只小鼠接受一次GD2-CAR-T細(xì)胞靜脈注射,，對照組小鼠被注射的是靶向其他分子（不是GD2）的CAR-T細(xì)胞,。

結(jié)果證實，GD2-CAR-T細(xì)胞能夠穿過血腦屏障,，發(fā)揮抗癌作用,。在接受GD2-CAR-T細(xì)胞治療的小鼠中， DIPG腫瘤在14天后無法被檢測到了,。而對照組小鼠無腫瘤消退,。

50天后，實驗中的小鼠被安樂死,。研究者們利用免疫染色對它們的大腦進(jìn)行分析,，計算殘留的腫瘤細(xì)胞。結(jié)果顯示,，接受GD2-CAR-T細(xì)胞治療的小鼠每只只有幾十個殘留癌細(xì)胞，而每只對照組小鼠仍有數(shù)以萬計的癌細(xì)胞,。

需要指出的是,，研究人員發(fā)現(xiàn)，接受GD2-CAR-T細(xì)胞治療的小鼠中殘留的癌細(xì)胞并沒有表達(dá)GD2,，所以這些癌細(xì)胞不容易受到GD2-CAR-T細(xì)胞的攻擊,。

第四步在移植其他腫瘤的小鼠模型中進(jìn)行嘗試

由于先前有研究證實，發(fā)生在兒童脊髓和丘腦中的神經(jīng)膠質(zhì)瘤也表現(xiàn)出了H3K27M突變,，并表達(dá)了非常高的GD2水平,，因此，該研究小組還在移植了人類脊髓和丘腦腫瘤（human spinal cord and thalamic tumors）的小鼠中測試了GD2-CAR-T療法,。

結(jié)果顯示,，GD2-CAR-T細(xì)胞有效清除了脊髓腫瘤，但一些攜帶丘腦腫瘤的小鼠經(jīng)CAR-T療法治療后死亡了,。研究人員表示,，這是因為，免疫細(xì)胞產(chǎn)生的炎癥反應(yīng)導(dǎo)致了腦腫脹,，而腦腫脹發(fā)生在丘腦（一種深藏在大腦內(nèi)部的結(jié)構(gòu)）附近尤其危險,。