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目前,，約有三分之二的浸潤(rùn)性乳腺癌表現(xiàn)為 HR+（ER和 / 或 PR）,。雌激素對(duì)這類(lèi)腫瘤的生長(zhǎng)起著關(guān)鍵作用,。與此同時(shí)，約有 50-60% HR+ 的患者接受內(nèi)分泌治療,，但是,，盡管這些腫瘤對(duì)激素受體阻制劑敏感，仍有四分之一的患者存在復(fù)發(fā),。

以內(nèi)分泌治療作為一線治療方案的轉(zhuǎn)移性乳腺癌的平均無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為 6-12 個(gè)月,。不幸的是,，作為二線治療的內(nèi)分泌治療方案有效率僅 20%，隨著病情的進(jìn)展,，治療增加而效用減低,。因此，HR+乳腺癌患者的一,、二線內(nèi)分泌治療抵抗已成為新的醫(yī)學(xué)難題,。

來(lái)自西班牙巴塞羅那的Dalmau教授等對(duì)HR+晚期乳腺癌內(nèi)分泌治療現(xiàn)狀進(jìn)行回顧性分析，文章于近日發(fā)表在The Breast雜志上,。

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轉(zhuǎn)移性乳腺癌的優(yōu)化策略

治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌時(shí),，臨床醫(yī)生和患者需要共同考慮多項(xiàng)因素來(lái)提高患者生存率和生活質(zhì)量。國(guó)際指南推薦按照轉(zhuǎn)移性癌的組織學(xué)診斷,，明確激素受體和 Her2 狀態(tài),，對(duì)常見(jiàn)轉(zhuǎn)移部位（骨、內(nèi)臟,、淋巴結(jié)）進(jìn)行涂片特異性檢測(cè),。研究結(jié)果有助于了解腫瘤生物學(xué)特征和轉(zhuǎn)移負(fù)擔(dān)。

不僅僅腫瘤因素,，患者自身因素也是影響治療的相關(guān)因素,。生物年齡、絕經(jīng)狀態(tài),、患者的嗜好,、共病、功能狀態(tài),、社會(huì)經(jīng)濟(jì)因素和治療的有效性是最相關(guān)的因素,。疾病相關(guān)因素包括無(wú)病間隔（DFI）、既往治療,、既往治療反應(yīng),、腫瘤生物學(xué)（ER、PR,、Her2,、Ki67）、腫瘤負(fù)擔(dān)（轉(zhuǎn)移部位和個(gè)數(shù)）,、快速反應(yīng)需求,、腫瘤相關(guān)癥狀控制。

晚期 HR+ 組,，內(nèi)分泌治療是有效的,，也是毒性最易耐受的。僅當(dāng)腫瘤具有明確的臨床侵襲性，或者需要快速地控制癥狀時(shí),，這種方法是不適用的,。

絕經(jīng)后女性晚期乳腺癌激素受體陽(yáng)性的治療選擇

1 晚期乳腺癌的一線內(nèi)分泌治療方案

1.1 他莫昔芬作為一線方案

他莫昔芬是選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（SERM），在細(xì)胞核水平拮抗雌激素受體,。近 40 年來(lái),，他莫昔芬一直是治療金標(biāo)準(zhǔn)和晚期 HR+ 乳腺癌的一線治療方案。因其療效較一代雌激素拮抗劑更好,，包括高劑量的雌激素,、雄激素、孕激素和其它的 SERMs（toremifen,，idoxifen,，droloxifen），以及一代芳香化酶抑制劑（AI）（氨魯米特）,，同時(shí),，其毒性反應(yīng)也較低。

1.2 三代芳香化酶抑制劑作為一線方案

目前,，RCT 研究結(jié)果顯示,，三代芳香化酶抑制劑對(duì) HR+ 晚期乳腺癌的治療作用較他莫昔芬更好，疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）更長(zhǎng),，因此可作為一線內(nèi)分泌治療方案,。

a. 三代非甾體類(lèi) AI：阿那曲唑和來(lái)曲唑。兩項(xiàng)阿那曲唑和他莫昔芬分別應(yīng)用于絕經(jīng)后乳腺癌的隨機(jī)雙盲試驗(yàn)顯示,，阿那曲唑明顯優(yōu)于他莫昔芬,，中位 TTP 為 10.7vs6.4 月。第三項(xiàng)臨床試驗(yàn)表明阿那曲唑組 TTP 和 OS（總生存期）都較好,，中位生存期為 17.4vs16 月,。

在隨機(jī)試驗(yàn)中，將運(yùn)用于晚期 HR+ 乳腺癌的來(lái)曲唑和他莫昔芬作比較,。來(lái)曲唑組中位 TTP 顯著升高至 9.4 月,，vs 他莫昔芬組 6.0 月，但中位 OS 沒(méi)有升高,。一項(xiàng) Kolmogorove-Smirnov 分析顯示,，在第一個(gè) 24 月中，來(lái)曲唑?qū)μ岣?OS 有顯著益處,。

b. 三代甾體類(lèi) AI：依西美坦,。同樣作為一線治療的隨機(jī)試驗(yàn)顯示，依西美坦的中位早期 TTP 高于他莫昔芬,，9.9vs5.8 月,。OS 沒(méi)有顯著差異,。

c. HR+ 晚期乳腺癌的一線 AIs：兩項(xiàng) RCT 的薈萃分析指出,，一線 AIs 較其它內(nèi)分泌治療方案治療晚期乳腺癌的 OS 有顯著升高,，特別是三代 AIs（阿那曲唑，來(lái)曲唑和依西美坦）,。

1.3 氟維司群的應(yīng)用

氟維司群是一種選擇性 ER 調(diào)節(jié)劑（SERM）,，它阻斷 ER 降解，升高 ER 水平,，且無(wú)激動(dòng)作用,。通過(guò)非劣效性隨機(jī)試驗(yàn)與他莫昔芬相比，使用量為 250mg/ 月,，無(wú)負(fù)荷劑量,。而后，三期試驗(yàn)證實(shí) 500mg 的劑量在 TTP 方面優(yōu)于 250mg,，但 OS 沒(méi)有顯著差異,。

2 晚期乳腺癌的二線內(nèi)分泌治療方案

2.1 芳香化酶抑制劑

與一線方案的隨機(jī)試驗(yàn)作對(duì)比，相關(guān)研究較少,。相關(guān)研究表明,，目前臨床上多用 AIs 作為一線治療，其次是進(jìn)展期的他莫昔芬治療,。在疾病晚期,，使用來(lái)曲唑或阿那曲唑替代依西美坦具有同樣益處。

2.2氟維司群

氟維司群作為 HR+ 晚期乳腺癌使用他莫昔芬病情進(jìn)展后的二線治療方案,，在 OS,、TTP、OR 上均無(wú)明顯差異,。

疾病晚期,、系統(tǒng)治療和生活質(zhì)量

相關(guān)數(shù)據(jù)表明，與療效（如 TTP）相比,，生活質(zhì)量相對(duì)關(guān)注價(jià)值較低,。70-80%HR+ 的老年患者，保持對(duì)內(nèi)分泌治療毒性反應(yīng)的高度耐受性,，對(duì)她們而言是非常重要的,，因?yàn)橛锌赡芤鹚劳觥５?，與其它治療相比,，它的毒性反應(yīng)相對(duì)較低，這點(diǎn)是非常有益的,，因此,，國(guó)際指南推薦盡可能延長(zhǎng)內(nèi)分泌治療的療程,，直到出現(xiàn)耐藥。

ER+ 乳腺癌治療策略

部分 ER+ 和 / 或 PR+ 的患者對(duì)初始內(nèi)分泌治療無(wú)反應(yīng)（初始或“從頭”抵抗）,。另一些患指初始治療反應(yīng)良好,，但是在治療的過(guò)程中會(huì)出現(xiàn)病情進(jìn)展（繼發(fā)或獲得性抵抗）。當(dāng)患者出現(xiàn)病情進(jìn)展或復(fù)發(fā)時(shí),，目前常用的處理方式是將一種內(nèi)分泌治療方案替換成另一種,，但最佳方案依然存疑。

細(xì)胞傳導(dǎo)通路之間相互作用的發(fā)現(xiàn),，通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞對(duì)雌激素的反應(yīng),，以解決腫瘤細(xì)胞對(duì)抗雌激素治療產(chǎn)生獲得性抵抗的難題的新策略乍現(xiàn)曙光。認(rèn)識(shí)細(xì)胞的作用機(jī)制并且能夠干預(yù),，將優(yōu)化內(nèi)分泌治療效果,，而且可能研究出扭轉(zhuǎn)這些抵抗的新途徑。

1 內(nèi)分泌治療的獲得性抵抗

盡管內(nèi)分泌治療獲得性抵抗的確切機(jī)制仍未明了,，許多臨床前試驗(yàn)已經(jīng)明確了一些會(huì)引起激素抵抗的潛在分子機(jī)制：

◆ 雌激素超敏

◆ 雌激素受體改變（受體減少,、突變或基因過(guò)表達(dá)等等）

◆ 細(xì)胞內(nèi)環(huán)境分子改變（PR 減少、輔因子表達(dá)改變等等）

◆ 生長(zhǎng)因子信號(hào)增加,，伴隨 ER 和生長(zhǎng)因子受體（GFR）信號(hào)通路之間的溝通

經(jīng)過(guò)長(zhǎng)時(shí)間的雌激素匱乏,，形成雌激素超敏狀態(tài)，使得細(xì)胞能夠在低雌激素水平生長(zhǎng),。這就解釋了患者長(zhǎng)時(shí)間使用他莫昔芬或 AI 后出現(xiàn)雌激素抵抗的原因,。臨床前試驗(yàn)表明，予氟維司群治療——一種缺乏親雌激素活性的藥劑——抑制了乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng),，可抵抗長(zhǎng)期雌激素缺乏,。

ER改變是另一項(xiàng)已知的抵抗機(jī)制。在乳腺惡性腫瘤中,，ER 突變占據(jù)不到 1%,，因此該項(xiàng)因素不是他莫昔芬抵抗的重要因素。

生長(zhǎng)因子信號(hào)通路的持續(xù)刺激可能抑制 PR 基因表達(dá),，使受體產(chǎn)生減少,，這可能是引起他莫昔芬抵抗而不引起 AI 抵抗的機(jī)制。共活化或共調(diào)節(jié)分子過(guò)表達(dá)可以增加他莫昔芬的激動(dòng)劑作用,，引起抗藥,。

雌激素通過(guò)建立自分泌信號(hào)通路調(diào)節(jié)細(xì)胞周期和增值相關(guān)基因，如 EGFR 或 HER2,。ER 的活性取決于互連的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路的復(fù)雜系統(tǒng),。抗激素劑,，干擾雌激素效用,，觸發(fā) GFR 表達(dá),，從而導(dǎo)致不同的機(jī)制激素抵抗（圖 1）。

圖 1 不同機(jī)制的激素抵抗路徑

2 逆轉(zhuǎn)激素抵抗策略

2.1 HER抑制劑

表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR 或 c-erb2）過(guò)表達(dá)激活細(xì)胞內(nèi)級(jí)聯(lián)信號(hào)反應(yīng),，包括 MAPK 和 PI3K,，從而促進(jìn)細(xì)胞增殖。這種過(guò)度激活使 HR+ 乳腺癌對(duì)他莫昔芬的反應(yīng)較短且較差,。幾個(gè) EGFR 抑制劑,，包括單克隆抗體和酪氨酸激酶抑制劑（TKI）,，均通過(guò)單獨(dú)用藥或與內(nèi)分泌療法配伍用藥的測(cè)試,。

吉非替尼和厄洛替尼是 EGFR 酪氨酸激酶結(jié)合的 ATP 的可逆抑制劑。臨床前模型已經(jīng)表明,，它們?cè)黾铀舴业男?yīng)并延遲獲得性抵抗,，但在轉(zhuǎn)移性乳腺癌三項(xiàng) II 期試驗(yàn)中，吉非替尼單藥治療表現(xiàn)出臨床低反應(yīng)率和 TTP,。僅在一項(xiàng)試驗(yàn)中,，HR+ 的乳腺癌患者，他莫昔芬耐藥反應(yīng)較高,。一個(gè) II 期臨床試驗(yàn)顯示,，在非選擇性 HR+ 乳腺癌的人群中，吉非替尼或厄洛替尼結(jié)合 AI,，并沒(méi)有表現(xiàn)出顯著的臨床療效,。

盡管兩項(xiàng) II 期臨床試驗(yàn)表明，在行激素療法初始治療的患者中,，EGFR 阻滯可能會(huì)延遲獲得性耐藥性的進(jìn)展,，但這個(gè)結(jié)論并不可靠。在第一個(gè)試驗(yàn)中,，與安慰劑相比,，合用吉非替尼僅在數(shù)量上有優(yōu)勢(shì)，據(jù) Cristofanilli 等人的不完全統(tǒng)計(jì),，該研究中僅僅包括了 54%符合研究需求的患者數(shù),。

與此同時(shí)，在 2012 年,，東方臨床腫瘤學(xué)團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一項(xiàng) II 期隨機(jī)試驗(yàn),，研究吉非替尼與阿那曲唑或氟維司群相結(jié)合的療效和毒性，該實(shí)驗(yàn)針對(duì) 141 名 HR+ 轉(zhuǎn)移性乳腺癌絕經(jīng)后婦女,，且均未事先予內(nèi)分泌療法治療轉(zhuǎn)移性疾病,。阿那曲唑聯(lián)合吉非替尼與氟維司群聯(lián)合吉非替尼的臨床獲益率（CBR）分別為 44％和 41％。但是,，已有文獻(xiàn)報(bào)道的資料缺乏對(duì)吉非替尼或其它內(nèi)分泌治療單用的反應(yīng)率統(tǒng)計(jì),，因此合用吉非替尼可能沒(méi)有增加療效,。

在 HR+/ HER2+ 乳腺癌方面，HER2 阻滯作為改善內(nèi)分泌反應(yīng)的一條途徑,，也已有相關(guān)研究,。臨床前試驗(yàn)表明， HER2 抑制可能誘發(fā)抑制期或靜止期的 ER 再表達(dá),。在 II 期臨床試驗(yàn)中,， HR+/ HER2+ 乳腺癌患者，約有 50％對(duì)來(lái)曲唑和單克隆抗體制劑曲妥珠單抗聯(lián)合治療有良好的耐受性和臨床效果,。

臨床前模型已經(jīng)表明：拉帕替尼,，一種選擇性、可逆的 EGFR 和 HER2 抑制劑,，也可能會(huì)增加獲得性激素抵抗的細(xì)胞系對(duì)三苯氧胺的敏感性,。

出現(xiàn)繼發(fā)性抵抗的患者可能成為恢復(fù)激素敏感性的最佳候選，因?yàn)橛凶C據(jù)顯示此類(lèi)患者內(nèi)分泌治療與自適應(yīng)過(guò)度調(diào)控的生長(zhǎng)因子信號(hào)通路之間存在某種聯(lián)系,。

2.2 胰島素樣生長(zhǎng)因子 1 受體抑制劑

胰島素樣生長(zhǎng)因子 1 受體抑制劑通過(guò)抑制細(xì)胞凋亡,，誘導(dǎo)轉(zhuǎn)移和血管生成，刺激腫瘤生長(zhǎng),。臨床前試驗(yàn)表明,，增加 IGF-R1 信號(hào)通路的活性可促進(jìn)對(duì)內(nèi)分泌治療的抵抗，而阻斷或抑制這些途徑可能會(huì)增加二線激素療法治療乳腺癌的功效,。僅有一項(xiàng) Kaufman 多中心,、II 期隨機(jī)試驗(yàn)對(duì)內(nèi)分泌治療中添加 IGF-R1 抑制劑進(jìn)行調(diào)查，結(jié)果發(fā)表在 2010 年的 SABCS 上,。

該調(diào)查顯示,，156 例一線治療時(shí)病情進(jìn)展的絕經(jīng)后 HR+ 轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，隨機(jī)分配到依西美坦組和氟維司群組,，兩者結(jié)合 AMG479（一種抗 IGFR-1 單克隆抗體）,，或安慰劑。結(jié)果沒(méi)有顯著差異,。因此,，AMG479 結(jié)合氟維司群或依西美坦，并不能延長(zhǎng)或恢復(fù)在內(nèi)分泌治療時(shí)出現(xiàn)病情進(jìn)展的,，HR+ 轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的繼發(fā)性抵抗,。

2.3 mTOR抑制劑

多種生長(zhǎng)因子激活 PI3K/Akt/mTOR 通路，它在翻譯水平控制細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖的調(diào)節(jié),。在乳腺癌中,，若干機(jī)制都參與了這一通路的過(guò)度活化，包括酪氨酸激酶受體（IGFR,，ErbB,，F(xiàn)GFR）和基因的改變,，如 PI3K、Akt 或 PTEN 缺失突變,。這些改變將觸發(fā)轉(zhuǎn)錄因子的磷酸化和隨后的細(xì)胞存活,、增殖和血管增生增加等一系列級(jí)聯(lián)反應(yīng)。

一項(xiàng)測(cè)定西羅莫司（一類(lèi) mTOR 抑制劑）和來(lái)曲唑結(jié)合,，治療 HR+ 轉(zhuǎn)移性乳腺癌療效的 II 期臨床試驗(yàn)顯示,，與單獨(dú)使用來(lái)曲唑相比，前者有較好的無(wú)進(jìn)展生存率（PFS）（13.2vs11.6 月）,，和顯著的臨床獲益（77％vs66％）,，但毒性較大。

隨后的隨機(jī) III 期多中心臨床試驗(yàn)選取了 992 例合格的絕經(jīng)后 HR+ 轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者,，予 AI 作為一線內(nèi)分泌療法,。這些患者被隨機(jī)分配到來(lái)曲唑聯(lián)合西羅莫司組或來(lái)曲唑單藥治療組,。與 II 期試驗(yàn)結(jié)果相比,，該試驗(yàn)結(jié)果顯示聯(lián)合治療在療效上沒(méi)有明顯優(yōu)勢(shì)，但耐受性較好,，3,、4 級(jí)毒性低于 5％。其原因可能是部分患者缺乏對(duì) mTOR 抑制劑的選擇,，使得抑制 PI3K/Akt/mTOR 通路治療特異性腫瘤途徑不能發(fā)揮作用,；不同的給藥方案也可能影響療效（西羅莫司達(dá)到期待血藥濃度的劑量是 30mg/d 持續(xù) 5 天，每 2 周給藥,，但也有報(bào)道提出需≥75mg）,。

我們?cè)诹硪环N mTOR 抑制劑——依維莫司（RAD001），合并內(nèi)分泌治療作為新輔助治療的 270 例 HR+ 絕經(jīng)后乳腺癌患者的 II 期隨機(jī)試驗(yàn)結(jié)果中看到了希望,。通過(guò)超聲檢查,，依維莫司加來(lái)曲唑治療 4 個(gè)月比來(lái)曲唑加安慰劑治療的總反應(yīng)率顯著增高（58％vs47％），治療 15 天后,，通過(guò)評(píng)估 Ki67 的改變,，細(xì)胞增殖大幅減少。

兩個(gè)關(guān)于依維莫司聯(lián)合內(nèi)分泌治療 HR+ 轉(zhuǎn)移性乳腺癌的隨機(jī)試驗(yàn)表明,，他莫昔芬聯(lián)合依維莫司治療 HR+ 的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者有更高的臨床療效和中位 TTP,。

BOLERO-2試驗(yàn)（依西美坦加依維莫司比較依西美坦加安慰劑）表明，聯(lián)合治療有更高的 PFS,，可是同樣存在更嚴(yán)重的副反應(yīng),，如口腔炎、貧血,、呼吸困難,、高血糖,、乏力和肺炎等等，以至于多數(shù)患者治療依從性差,。

已有文獻(xiàn)報(bào)道支持,，依維莫司聯(lián)合依西美坦，可用于 HR+,，Her2- 的晚期乳腺癌患者,，對(duì) AI 使用過(guò)程中出現(xiàn)復(fù)發(fā)或病情進(jìn)展，且無(wú)癥狀性內(nèi)臟疾患的患者尤為適用,。

正在進(jìn)行的研究如 BOLERO-4（依維莫司和來(lái)曲唑作為一線治療）和 BOLERO-6（依西美坦 - 依維莫司 vs 卡培他濱）,，將有助于明確患者的最佳治療選擇。

3 乳腺癌細(xì)胞周期相關(guān)基因和蛋白失調(diào)控

在乳腺癌中,，細(xì)胞周期相關(guān)基因和蛋白常常失調(diào)控,。

約 15-20％的人類(lèi)乳腺癌表現(xiàn)出細(xì)胞周期蛋白 D1（CCND1）基因與大部分人類(lèi)乳腺腫瘤過(guò)度表達(dá)細(xì)胞周期蛋白 D1 的擴(kuò)增。在乳腺癌初期可看到 CCND1 過(guò)度表達(dá),，并且持續(xù)在乳腺癌進(jìn)展的所有階段,，包括轉(zhuǎn)移性病灶。

目前已證明,，CDK4 基因位于 12q13 q14 的擴(kuò)增,，是各種人類(lèi)腫瘤的 CDKN2A 滅活可替代的遺傳干擾，包括乳腺癌,。

乳腺腫瘤的發(fā)生需要 CDK4 相關(guān)激酶活性的持續(xù)存在,。最終，幾乎所有 ER+ 細(xì)胞系 p16INK4a 基因的表達(dá)缺失,，CDK 抑制劑 p21 和 p27 蛋白的表達(dá)減少,，以及細(xì)胞周期蛋白 E 和 D1 的表達(dá)增加均與抗雌激素治療抵抗相關(guān)。

PD0332991（Palbociclib）是具有口服活性,、有效性和高度選擇性的 CDK4 和 CDK6 可逆性抑制劑,。該化合物可以通過(guò)阻止細(xì)胞周期由 G1 期向 S 期進(jìn)展從而防止細(xì)胞 DNA 合成。多中心隨機(jī)對(duì)照研究（A5481003）顯示,，來(lái)曲唑 2.5 毫克 QD（持續(xù)用藥）結(jié)合 Palbociclib125 毫克 QD 比較來(lái)曲唑單藥 2.5 毫克 QD（持續(xù)用藥）,，聯(lián)合用藥有更好的耐受性、中位 PFS 和臨床療效,，但是副作用相當(dāng),。

LEE011是另一種新型、口服,、選擇性 CDK4/6 激酶抑制劑,，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞 Rb 和 G1 完全去磷酸化。在臨床前體外和體內(nèi)腫瘤模型中，LEE011 可使腫瘤細(xì)胞畸變,，增加 CDK4/6 和激酶活性,，以及擾亂上游調(diào)節(jié)。

4 組蛋白去乙?；敢种苿?/p>

組蛋白去乙?；福℉DAC）通過(guò)修飾染色質(zhì)成更緊湊的形式抑制基因轉(zhuǎn)錄。雌激素受體與 HDAC 通路可以各級(jí)串?dāng)_,，如ERa的表達(dá)和活性,。在一些乳腺癌中，可通過(guò)組蛋白脫乙酰抑制或減少雌激素受體的表達(dá),，這可能是內(nèi)分泌抵抗的一種機(jī)制,。

Entinostat是組蛋白去乙酰化酶（HDAC）的口服抑制劑,，具有高度 1 級(jí) HDAC 特異性,。在臨床前試驗(yàn)中， Entinostat 使雌激素非依賴(lài)性生長(zhǎng)因子信號(hào)通路,、正常Era和升高的芳香化酶水平下調(diào),，從而抑制ERa+腫瘤生長(zhǎng)和保持激素敏感性。異種移植模型實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示,，來(lái)曲唑聯(lián)合 Entinostat 治療比兩者單獨(dú)使用療效更顯著,。

Entinostat最常見(jiàn)的副反應(yīng)是疲勞、惡心,、中性粒細(xì)胞減少、血管神經(jīng)性水腫,、嘔吐,、貧血、呼吸困難,、血小板減少,、體重減輕、腹瀉和疼痛,，但嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生率相似,。實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)支持 Entinostat 作為乳腺癌治療新藥的開(kāi)發(fā)和應(yīng)用，目前 III 期試驗(yàn)正在進(jìn)行中,。

總結(jié)

內(nèi)分泌療法是 HR+,，HER2 陰性乳腺癌患者的治療基石。在絕經(jīng)后患者中,，AI 已經(jīng)成為首選的治療方法,。但是，仍然有一部分患者存在內(nèi)分泌治療抵抗的問(wèn)題，以致腫瘤復(fù)發(fā),。

對(duì)于早期疾病復(fù)發(fā)或進(jìn)展的患者,，治療選擇包括使用其他芳香化酶抑制劑、雌激素受體拮抗劑或者化療,，對(duì)于耐藥患者,，后者是最為廣泛接受的選擇。

對(duì) HR+ 乳腺癌患者內(nèi)分泌療法抵抗進(jìn)行研究目的是：確定新的治療策略,，增強(qiáng)內(nèi)分泌療法的功效,。

mTOR 抑制劑——依維莫司——已經(jīng)證明了它的有效性，成為 HR 陽(yáng)性和 HER2 陰性晚期乳腺癌的治療選擇,。依維莫司聯(lián)合依西美坦,，將會(huì)是非甾體類(lèi)芳香酶抑制劑治療復(fù)發(fā)或病情進(jìn)展的，且無(wú)癥狀性內(nèi)臟疾病的絕經(jīng)后乳腺癌患者的有效選擇,。

Palbociclib 或新的 CDK 抑制劑和組蛋白去乙?；敢种苿ㄈ?Entinostat）的未來(lái)作用，值得新的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步研究證實(shí),。

來(lái)源：丁香園

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