肺癌腦轉(zhuǎn)移以及其他腫瘤腦轉(zhuǎn)移日益增多,，原因是人口老齡化等導致腫瘤總體發(fā)病率升高，腫瘤治療技術(shù)進步腫瘤生存期逐步延長,，以及診斷技術(shù)的提高腦轉(zhuǎn)移病灶檢出率提高,。腦轉(zhuǎn)移逐漸增多，應該加強重視,。

部分人士認為,，肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的生存時間較短，治療效果較短,，甚至一些人會放棄再治療,。研究顯示，肺癌腦轉(zhuǎn)移患者自然生存期為4周,，經(jīng)過治療干預后生存時間會延長,，因此肺癌腦轉(zhuǎn)移應該積極進行治療。

治療手段

肺癌腦轉(zhuǎn)移的治療手段包括放療,、化療,、手術(shù)、靶向治療和免疫治療等,，以及這些治療手段的聯(lián)合應用,。

肺癌腦轉(zhuǎn)移進行手術(shù)治療時需要一些前提條件，如寡轉(zhuǎn)移腫瘤,，位置在表淺部位,，手術(shù)易到達，應用激素有不良反應或禁忌者,，或小腦部位較大轉(zhuǎn)移灶（直徑＞2cm）,。手術(shù)治療能有效緩解占位明顯的大腫塊伴大片水腫，而且可以獲取組織學標本,，進行分子分型診斷,。

放療適用于寡轉(zhuǎn)移腫瘤，手術(shù)難以到達的部位,，如腦干等,，并且腫塊≤3cm且占位效應輕（中線移位＜1cm）。對于伴顱內(nèi)高壓者應用甘露醇和激素同時進行放療,，地塞米松及甘露醇反應良好者立體定向放療（SRS）的效果較好,。對于晚期多發(fā)轉(zhuǎn)移患者，則需要進行全腦放療（WBRT）,，可以作為手術(shù)或SRS的補充治療,。

肺癌腦轉(zhuǎn)移更多的是進行聯(lián)合治療，如對于表淺腫瘤,，在手術(shù)后進行WBRT,。手術(shù) WBRT的聯(lián)合模式優(yōu)于單純WBRT或單純手術(shù)。

對于單發(fā)腦轉(zhuǎn)移,，特別是KPS≥70分時,，SRS WBRT聯(lián)合治療可以提高局部控制率和總生存率。對于多發(fā)腦轉(zhuǎn)移,，聯(lián)合治療可改善腫瘤局部控制和維持患者功能,。

放療加治療方案的優(yōu)化

由于血腦屏障的障礙，以前的化療藥物很難應用到腦轉(zhuǎn)移治療中,，因此放療加化療的聯(lián)合治療肺癌腦轉(zhuǎn)移便受到很大限制,。2010年以前的研究顯示，放療加化療的OS為3.2-7.1個月,。

現(xiàn)在,，由于化療藥物的發(fā)展以及放療技術(shù)的進步，治療中越來越多地采用放化療聯(lián)合,。一項單臂研究中,，對NSCLC未區(qū)分腺癌或鱗癌的患者進行2周期以上化療加WBRT序貫治療。結(jié)果顯示,，患者中位PFS為4個月,，中位OS為7.4個月。另一項單臂研究采用WBRT加6周期同步化療,，化療采用順鉑加培美曲塞,，結(jié)果顯示,，中位PFS為10.6個月，中位OS為12.6個月,。這兩項研究相比,，6個周期化療的效果更好。

一項研究對比了放療加化療與單純化療的效果,，三組患者分別進行單純化療,、WBRT后化療或SRS后化療，結(jié)果顯示,，三組患者的OS無差異,，但是在腺癌中，SRS后化療的效果優(yōu)于其他兩組,。

化療藥物除了順鉑,、培美曲塞，還有卡鉑,、替加氟等,，但是研究顯示，這些藥物對患者沒有生存獲益,。

相比于以前的3.2-7.1個月,，到2014年放療加化療治療腦轉(zhuǎn)移的OS為5.3-10個月。目前認為腦轉(zhuǎn)移血腦屏障已被破壞,，培美曲塞等新藥化療療效有所提高,。

一項研究比較了WBRT同步加2周期TMZ與單純WBRT，結(jié)果顯示,，單純WBRT的90天腦轉(zhuǎn)移PFS為54%,，聯(lián)合治療為72%；單純WBRT的腦轉(zhuǎn)移死亡率為69%,，聯(lián)合治療為41%,。可以看出,，聯(lián)合治療可以提高局部控制率,。

另一研究比較了WBRT同步加6周期TMZ與單純WBRT，結(jié)果聯(lián)合組ORR為96%,，優(yōu)于單純WBRT的67%,。還有研究比較了WBRT同步加不同劑量TMZ（第1/3/5周給藥，2/4/6周不給藥）與單純WBRT,，聯(lián)合治療的客觀反應率提高,，但不改善生存。因此,，吳教授建議采用WBRT同步加6周期TMZ,，也可采用WBRT同步交替給藥TMZ,。

放療聯(lián)合分子靶向治療在肺癌腦轉(zhuǎn)移中應用較多。在腦轉(zhuǎn)移治療中,，大部分藥物和蛋白質(zhì)分子結(jié)構(gòu)過大,，一般無法通過血腦屏障。研究顯示,，用同位素C11標記的厄洛替尼作為PET/CT的示蹤劑，厄洛替尼能在NSCLC顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶中聚集,。對比一代TKI藥物,，厄洛替尼透過血腦屏障的比例高于吉非替尼。因此,，如果選擇一代TKI藥物,，則優(yōu)先選擇厄洛替尼。

WBRT加厄洛替尼

一項隨機對照研究納入80例多發(fā)腦轉(zhuǎn)移患者,，僅1例EGFR突變,，對比了WBRT加厄洛替尼與WBRT加安慰劑。結(jié)果顯示兩組PFS和OS都沒有差別,。另有研究中納入較多突變患者,，結(jié)果顯示，EGFR突變陽性患者OS為19.1個月,，明顯優(yōu)于陰性患者的9.3個月,。

WBRT加吉非替尼

一項研究將90例肺腺癌腦轉(zhuǎn)移患者隨機分為吉非替尼和吉非替尼加WBRT各45例。結(jié)果顯示,，WBRT加吉非替尼的中位PFS為6.1個月,，中位OS為18.1個月。雖然吉非替尼透過血腦屏障的效果不如厄洛替尼,，但是治療肺癌腦轉(zhuǎn)移也有一定效果,。

對放療聯(lián)合分子靶向治療的研究進行薈萃分析，顯示進行治療時應該先進行基因檢測,，存在EGFR突變的患者采用放療聯(lián)合分子靶向治療,。

一代TKI耐藥后，理論上可以采用二代TKI,，如阿法替尼,。阿法替尼是過渡性藥物，因此很快就進入第三代TKI,。阿法替尼透過血腦屏障的能力較低,，治療效果較差。

AZD9291

動物實驗證實,，藥物AZD9291在腦組織中分布較吉非替尼,、CO-1686,、阿法替尼更高。AZD9291穿透血腦屏障的能力更強,。2015年ESMO大會發(fā)布一項研究結(jié)果,，AZD9291在總體人群中ORR為66%，PFS為9.7個月,，在腦轉(zhuǎn)移患者中ORR為62%,，PFS為8.0個月。2016年ASCO一項臺灣的BLOOM I期研究中,，采用AZD9291治療腦膜轉(zhuǎn)移患者,，結(jié)果顯示出較好療效。

AZD3759

AZD3759在腦轉(zhuǎn)移動物模型中有顯著抑瘤效果,，示蹤劑標記后在腦部有較高濃度,。2016ASCO上發(fā)布AZD3759治療腦轉(zhuǎn)移和腦膜轉(zhuǎn)移NSCLC的I期研究，結(jié)果令人鼓舞,，甚至有PR患者3例,。

一代藥物克唑替尼透過血腦屏障的濃度較低。一項單臂研究顯示,，克唑替尼治療顱內(nèi)轉(zhuǎn)移時,，首程治療的DCR為56%，二線治療為62%,，表明顱內(nèi)轉(zhuǎn)移患者在既往治療后采用克唑替尼治療的效果更好,。

二代藥物阿雷替尼透過血腦屏障的效果較好。一項研究納入NSCLC腦轉(zhuǎn)移21例患者,，口服阿雷替尼,，結(jié)果顯示阿雷替尼對顱內(nèi)病灶的有效率為52%，CR為6例,，PR為5例,，SD為8例。因此,，對于有ALK基因融合的肺癌腦轉(zhuǎn)移患者,，阿雷替尼具有較好效果。

一項小樣本研究對比了先放療后靶向與先靶向后放療的效果,，結(jié)果顯示，先放療的顱內(nèi)進展時間,、OS都優(yōu)于先靶向治療,；尤其是對寡轉(zhuǎn)移患者，先SRS后化療的OS為58.4個月,，先WBRT的OS為29.9個月,，而先靶向治療的OS為19.4個月,。因此應該先放療。

放療與免疫治療的聯(lián)合也是熱點,，與靶向治療相似,，放療聯(lián)合免疫治療時，應該先放療或同步進行,。

將Checkmate017,、067、057研究中肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的數(shù)據(jù)進行分析,，結(jié)果顯示Nivolumab治療后33%腦轉(zhuǎn)移灶穩(wěn)定或縮小,，但是生存時間方面，Nivolumab治療沒有比多西他賽讓患者總生存時間明顯延長,。

研究顯示,，PD-1抗體Pembrolizumab的效果優(yōu)于Nivolumab,。吳教授建議,，治療肺癌腦轉(zhuǎn)移時優(yōu)先選擇Pembrolizumab。

未完待續(xù),！