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【藥品名稱】 通用名稱：達比加群酯膠囊 商品名稱：達比加群酯膠囊(泰畢全) 英文名稱：Dabigatran Etexilate Capsules(Pradaxa) 拼音全碼：DaBiJiaQunZhiJiaoNang(TaiBiQuan) 【主要成份】甲磺酸達比加群酯,。 【成 份】 化學(xué)名：3-[[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基] 氨基] 亞氨甲基] 苯基] 氨基] 甲基]-1-甲基-1H- 苯并咪唑-5-基] 羰基]( 吡啶-2-基) 氨基] 丙酸乙酯甲磺酸鹽 分子量：C34H41N7O5CH4O3S 【性 狀】本品為膠囊劑，內(nèi)容物為黃色顆粒,。 【適應(yīng)癥/功能主治】 用于預(yù)防心節(jié)律異常(心房顫動)患者中風(fēng)和血栓的發(fā)生,。 【規(guī)格型號】110mg*10s*10盒(泰畢全) 【用法用量】用水送服，餐食或餐后服用均可,。請勿打開膠囊,。成人的推薦劑量為每日口服300mg，即每次1粒150mg的膠囊,，每日兩次,，應(yīng)維持終生治療。 【不良反應(yīng)】1.在關(guān)鍵部位或器官發(fā)生癥狀性出血:眼內(nèi),、顱內(nèi),、椎管內(nèi)或伴有骨筋膜室綜合征的肌肉內(nèi)出血、腹膜后出血,、關(guān)節(jié)內(nèi)出血或心包出血,。 2.滿足以下一項或一項以上標準的大出血被稱為危及生命的出血:致死性出血、癥狀性顱內(nèi)出血,；伴有血紅蛋白至少下降50g/L的出血,；需要輸血或血細胞至少達4個單位的出血,，伴有低血壓而需靜脈使用升壓藥的出血；必須外科手術(shù)治療的出血,。 3.與接受華法林治療者相比,，隨機接受達比加群酯每次110mg、每日兩次和每次150mg.每日兩次的患者,，總體出血,、危及生命的出血和顱內(nèi)出血風(fēng)險呈顯著下降(p＜0.05),。與華法林相比,，隨機接受達比加群酯每次110mg,，每日兩次的受試者的大出血風(fēng)險顯著降低(危險比0.80,，[p=0.0026]),。與華法林相比，隨機接受達比加群酯每次150mg,、每日兩次的受試者的胃腸道大出血風(fēng)險顯著增加(危險比1.47,，[p=0.0008])，這種情況主要出現(xiàn)在≥75歲的患者中,。 4.各亞組(如:腎功能損害,、年齡、抗血小板藥物或P-gp抑制劑等聯(lián)合用藥)均表現(xiàn)出達比加群與華法林相比在預(yù)防卒中和SEE方面的益處,，以及顱內(nèi)出血(ICH)風(fēng)險的下降,。在使用抗凝血藥治療時大出血風(fēng)險增加的特定患者亞組中，達比加群的過高出血風(fēng)險是由胃腸道出血導(dǎo)致,，一般出現(xiàn)在達比加群酯治療開始后的前3～6個月,。 5.心肌梗死 在RE-LY研究中，達比加群酯的年心肌梗死年化事件率為0.82%(達比加群酯110mg,、每日兩次)和0.81%(達比加群酯150mg,、每日兩次)，華法林為0.64%,。 【禁 忌】1.已知對活性成分或本品任一輔料過敏者,。 2.重度腎功能不全(CrCl <30ml/min)患者。 3.臨床上顯著的活動性出血,。 4.有大出血顯著風(fēng)險的病變或狀況,，如當前或近期消化道潰瘍，高出血風(fēng)險的惡性贅生物,，近期腦或脊髓損傷,，近期腦,、脊髓或眼部手術(shù)，近期顱內(nèi)出血,，已知或可疑的食道靜脈曲張,，動靜脈畸形，血管動脈瘤或主要脊柱內(nèi)或腦內(nèi)血管異常,。 5.聯(lián)合應(yīng)用任何其他抗凝藥物,，如普通肝素(UFH)，低分子肝素(依諾肝素,、達肝素等),，肝素衍生物(磺達肝癸鈉等)，口服抗凝藥(華法林,、利伐沙班,、阿哌沙班等)，除非在由該種治療轉(zhuǎn)換至本品或反之,，以及UFH用于維持中心靜脈或動脈置管通暢的必要劑量的這些情況下,。 6.有預(yù)期會影響存活時間的肝功能不全或肝病,。 7.聯(lián)合使用環(huán)孢菌素,、全身性酮康唑、伊曲康唑,、他克莫司和決奈達隆,。 8.機械人工瓣膜。 【注意事項】1.房顫相關(guān)性卒中和SEE預(yù)防的臨床試驗中排除了肝酶增高＞2ULN(正常值上限)的患者,。對這一患者亞組無治療經(jīng)驗,，所以不推薦該人群使用本品。 2.與其他所有抗凝藥物一樣,，出血風(fēng)險增高時,，應(yīng)謹慎使用達比加群酯。在接受達比加群酯治療的過程中,，任何部位都可能發(fā)生出血,。如果出現(xiàn)難以解釋的血紅蛋白和/或紅細胞壓積或血壓的下降，應(yīng)注意尋找出血部位,。 3.發(fā)生急性腎功能衰竭的患者應(yīng)停用本品,。 4.如發(fā)生嚴重出血，應(yīng)停止治療,，并調(diào)查出血來源,。可能導(dǎo)致出血風(fēng)險增加的藥物不應(yīng)與本品聯(lián)合給予,，或應(yīng)謹慎給予,。 5.本品硬膠囊包含著色劑日落黃(E110),，可能引起過敏反應(yīng)。 【兒童用藥】在本品下述適應(yīng)癥中沒有兒童人群相關(guān)應(yīng)用:非瓣膜性房顫患者的卒中和SEE預(yù)防,。由于缺乏18歲以下患者使用本品的安全性和有效性數(shù)據(jù)，所以不推薦本品用于18歲以下患者,。 【老年患者用藥】80歲及以上年齡的患者治療劑量為每日220mg,，即每次1粒110mg的膠囊，每日兩次,。 【孕婦及哺乳期婦女用藥】1.妊娠 尚無關(guān)于妊娠女性暴露于本品的充分數(shù)據(jù),。 動物研究已表明有生殖毒性。是否存在對人類的潛在風(fēng)險未知,。 在接受達比加群酯治療的育齡女性應(yīng)避免妊娠,。除非確實必需，否則妊娠女性不應(yīng)接受本品治療,。 2.哺乳 尚無達比加群對哺乳期嬰兒影響的臨床數(shù)據(jù),。使用本品治療期間應(yīng)停止哺乳。 3.生殖 尚無人體試驗數(shù)據(jù),。 在動物研究中,，對雌性動物生育力的影響表現(xiàn)為70mg/kg(比患者血漿暴露水平高5倍的水平)時著床數(shù)下降和著床前損失增加。未觀察到對雌性動物生育力有其他影響,。對雄性動物生育力沒有影響,。在對母體有毒性的劑量下(比患者血漿暴露水平高5～10倍的水平)，觀察到大鼠和家兔胎仔體重和胚胎胎仔存活能力下降,，而且胎仔變異性增加,。在出生前和出生后研究中，在對母體有毒性的劑量水平下(比患者血漿暴露水平高4倍的水平),，觀察到胎仔死亡率增加,。 【藥物相互作用】1.從III期研究RE-LY收集的房顫患者的有限數(shù)據(jù)觀察到，無論達比加群酯還是華法林,，聯(lián)合使用其他口服或注射用抗凝藥物均增加大出血發(fā)生率約2.5倍,。 2.在一項納入健康年青男性志愿者的臨床I期研究中，與氯吡格雷單藥治療相比,，聯(lián)合使用達比加群酯和氯吡格雷并未導(dǎo)致毛細血管出血時間的進一步延長,。此外，與兩者的單藥治療相比,，在聯(lián)合用藥時,，達比加群AUCt，ss和Cmax,，ss,、用于評估達比加群效應(yīng)的凝血指標,、或用于評估氯吡格雷效應(yīng)的指標血小板聚集抑制作用等指標基本保持不變。在使用300mg或600mg氯吡格雷負荷劑量時,，達比加群AUCt,，ss和Cmax，ss出現(xiàn)30%至40%的增加,。 3.曾有一項臨床II期研究在房顫患者中考察了達比加群酯和ASA聯(lián)合使用對患者出血風(fēng)險的影響,，在此項研究中隨機聯(lián)合使用ASA?；贚ogistic回歸分析,，81mg或325mg ASA和達比加群酯150mg每日兩次聯(lián)合使用，可能會使出血風(fēng)險從12%分別增至18%和24%,。 4.用于圍手術(shù)期間短期鎮(zhèn)痛治療的NSAIDs與達比加群酯聯(lián)合給藥,，己顯示與出血風(fēng)險增高無關(guān)。在RE-LY研究中,，長期使用NSAIDs會使達比加群酯和華法林的出血風(fēng)險增加約50%,。因此,，由于出血的風(fēng)險,，尤其是使用消除半衰期＞12小時的NSAIDs時,，建議對出血的體征進行密切觀察,。 5.達比加群酯和達比加群不通過細胞色素P450系統(tǒng)代謝,，而且對人細胞色素P450酶無體外作用,。因此,，預(yù)期不會發(fā)生與達比加群相關(guān)的藥物相互作用,。 【藥物過量】達比加群酯超出推薦劑量會使患者的出血風(fēng)險增加,。在疑似藥物過量的情況下，凝血檢查有助于測定出血風(fēng)險,。校準定量(dTT)檢查或重復(fù)性dTT檢查可預(yù)測達到特定達比加群水平的時間,，即使已經(jīng)開始進行其他措施(如透析)。如果出現(xiàn)過度抗凝,，可能需要中斷本品治療,。尚無針對達比加群的特定解毒劑。如果發(fā)生出血并發(fā)癥,，必須終止治療,，并查找出血來源。由于達比加群主要經(jīng)由腎臟途徑排泄,，必須維持適度利尿,。應(yīng)該在醫(yī)師的指導(dǎo)下采取合適的支持性治療，例如給予外科止血和補充血容量,?？煽紤]使用活化的凝血酶原復(fù)合濃縮物(如FEIBA)或重組VIla因子,，或凝血因子II、IX或X濃縮物,。有一些實驗證據(jù)支持這些藥物逆轉(zhuǎn)達比加群抗凝效果的作用,，但其在臨床實踐中的有效性以及導(dǎo)致血栓栓塞反彈的潛在風(fēng)險數(shù)據(jù)有限。給予了這些逆轉(zhuǎn)藥物后,，抗凝檢測可能不可靠,，因此進行這些檢測時應(yīng)謹慎。對于存在血小板減少癥或已經(jīng)使用長效抗血小板藥物的病例,，應(yīng)考慮給予血小板濃縮物,。所有對癥治療應(yīng)根據(jù)醫(yī)生的判斷給予。如有條件,，大出血發(fā)生時,，應(yīng)考慮請抗凝專家會診。 【藥理毒理】1.達比加群酯作為小分子前體藥物,，未顯示有任何藥理學(xué)活性,。口服給藥后,，達比加群酯可被迅速吸收,，并在血漿和肝臟經(jīng)由酯酶催化水解轉(zhuǎn)化為達比加群。達比加群是強效,、競爭性,、可逆性、直接凝血酶抑制劑,，也是血漿中的主要活性成分,。 2.由于在凝血級聯(lián)反應(yīng)中，凝血酶(絲氨酸蛋白酶)使纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白,，抑制凝血酶可預(yù)防血栓形成,。達比加群還可抑制游離凝血酶、與纖維蛋白結(jié)合的凝血酶和凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集,。 3.基于動物的體內(nèi),、體外試驗顯示:不同血栓形成動物模型中已經(jīng)證實了達比加群靜脈給藥和達比加群酯口服給藥后的抗血栓形成療效和抗凝活性。 4.根據(jù)II期研究結(jié)果,，達比加群血漿濃度和抗凝效果密切相關(guān),。達比加群可延長凝血酶時間(TT)、ECT和aPTT,。 5.校準稀釋TT(dTT)檢測提供了達比加群血漿濃度的估測,，因此可與預(yù)期的達比加群血漿濃度進行對比。 6.ECT可提供直接凝血酶抑制劑活性的直接測量。 7.aPTT檢查己獲廣泛應(yīng)用,，并且能夠提供達比加群治療所產(chǎn)生的抗凝強度的近似指示信息,。但是，aPTT檢查的敏感度有限,，而且不適用于抗凝效果的精確定量,，尤其是在達比加群酯血藥濃度較高時。高aPTT值解釋時應(yīng)謹慎,。 8.總之,，推測抗凝活性的這些檢測方法能夠反映達比加群水平，并且能夠為出血風(fēng)險的評估提供指導(dǎo),，例如,，超過90th分位的達比加群谷濃度或谷值時測得的抗凝指標如aPTT，考慮與出血風(fēng)險增高相關(guān),。 9.每日兩次150mg達比加群酯給藥后約2小時測量的穩(wěn)態(tài)幾何平均達比加群峰血藥濃度為175ng/ml,，范圍為117～275ng/ml(第25th～75th百分位數(shù)范圍)。給藥間隔結(jié)束時(即,，150mg達比加群晚上劑量給藥后12小時)在早晨測量的達比加群幾何平均谷濃度為91.0ng/ml,，范圍為61.0-143ng/ml(第25th～75th百分位數(shù)范圍)。 【藥代動力學(xué)】口服給藥后,，達比加群酯迅速且完全轉(zhuǎn)化為達比加群,，后者是本品在血漿中的活性成分。前體藥物達比加群酯通過酯酶催化水解形成有效成分達比加群是主要代謝反應(yīng),。本品口服給藥后達比加群的絕對生物利用度約為6.5%,。健康志愿者口服本品后，達比加群在血漿中的藥代動力學(xué)特點表現(xiàn)為血藥濃度迅速增高,，給藥后0.5至2.0小時達到峰濃度(Cmax),。 【貯 藏】25℃以下密封保存。 【包 裝】110mg*10s*10盒/盒,。 【有 效 期】36 月 【批準文號】國藥準字J20130064 【生產(chǎn)企業(yè)】Boehringer Ingelheim International GmbH. |
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