在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)德州大學(xué)MD安德森癌癥中心的研究人員報(bào)道生活在人腸道中的細(xì)菌能夠如何影響癌癥對(duì)免疫療法作出的反應(yīng),，這為改進(jìn)治療的研究開(kāi)辟新的途徑,。相關(guān)研究結(jié)果于2017年11月2日在線發(fā)表在Science期刊上，論文標(biāo)題為"Gut microbiome modulates response to anti-PD-1 immunotherapy in melanoma patients",。 通過(guò)分析轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的糞便樣品來(lái)評(píng)估這些患者的腸道微生物組,，這些研究人員發(fā)現(xiàn)如果這些患者含有更加多樣化的腸道細(xì)菌群體或者大量的某些細(xì)菌,，那么他們接受抗PD1免疫檢查點(diǎn)阻斷治療后能夠在更長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)控制他們的疾病,。

        論文通信作者、德州大學(xué)MD安德森癌癥中心外科腫瘤學(xué)與基因組醫(yī)學(xué)副教授Jennifer Wargo博士說(shuō),，"你能夠改變你的微生物組,，這并不難，因此我們認(rèn)為這些發(fā)現(xiàn)開(kāi)啟了巨大的新機(jī)遇,。我們對(duì)患者開(kāi)展的研究和隨后的小鼠研究深刻地表明我們的腸道微生物組調(diào)節(jié)全身免疫和抗腫瘤免疫,。"

        Wargo和同事們正在與帕克癌癥免疫治療研究所合作開(kāi)展一項(xiàng)將免疫檢查點(diǎn)阻斷和微生物組調(diào)節(jié)相結(jié)合的臨床試驗(yàn)。

        論文共同第一作者Vancheswaran Gopalakrishnan博士說(shuō),，已有研究證實(shí)一個(gè)人的微生物組是一種可改變的風(fēng)險(xiǎn)因素,，可通過(guò)飲食,、鍛煉、抗生素或益生菌使用或者糞便移植加以改變,。

        免疫檢查點(diǎn)阻斷藥物會(huì)激活人體自身的免疫系統(tǒng)來(lái)攻擊癌細(xì)胞,，從而讓大約25%的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者受益，但是這些免疫治療反應(yīng)并不總是持久的,。

        為了評(píng)估腸道微生物組的影響,，Wargo和同事們分析了接受抗PD1免疫治療的患者的糞便樣品和口腔拭子(buccal swab)，其中口腔拭子是來(lái)自臉頰內(nèi)的組織樣品,，而抗PD1免疫治療阻斷T細(xì)胞表面上的對(duì)免疫系統(tǒng)起著抑制作用的PD1蛋白,。他們開(kāi)展16S rRNA測(cè)序和全基因組測(cè)序來(lái)確定口腔拭子和糞便微生物組的多樣性、組成和功能潛力,。

        盡管這些研究人員發(fā)現(xiàn)基于口腔拭子的反應(yīng)或進(jìn)展沒(méi)有明顯差異,，但是對(duì)30名對(duì)這種抗PD1免疫治療作出反應(yīng)的患者和13名不作出反應(yīng)的患者的糞便樣品開(kāi)展的分析則表現(xiàn)出不同的結(jié)果。

        (1)具有更高的腸道細(xì)菌多樣性的患者擁有更長(zhǎng)的中位無(wú)進(jìn)展生存期(progression-free survival, PFS),。中位無(wú)進(jìn)展生存期指的是在某個(gè)時(shí)間點(diǎn)上,，一半接受研究的患者發(fā)生疾病進(jìn)展。盡管具有更高的腸道細(xì)菌多樣性的患者并未達(dá)到中位無(wú)進(jìn)展生存期(一半以上的患者未發(fā)生疾病進(jìn)展),，但是那些具有中度腸道細(xì)菌多樣性的患者和那些具有較低腸道細(xì)菌多樣性的患者都已達(dá)到中位無(wú)進(jìn)展生存期,，分別為232天和188天。

        (2)對(duì)抗PD1免疫治療作出反應(yīng)的患者和未作出反應(yīng)的患者的腸道微生物組存在著顯著的組成差異：未作出反應(yīng)的患者腸道微生物組富含擬桿菌(Bacteroidales),，作出反應(yīng)的患者腸道微生物組富含瘤胃球菌(Ruminococcaceae),。相比于腸道中具有更低糞桿菌(Faecalibacterium，屬于梭菌目瘤胃球菌科)水平的患者(中位無(wú)進(jìn)展生存期為242天),，腸道中具有更高糞桿菌水平的患者具有顯著延長(zhǎng)的無(wú)進(jìn)展生存期(尚未達(dá)到中位無(wú)進(jìn)展生存期),。

        (3)腸道中的擬桿菌水平與更快的疾病進(jìn)展相關(guān)聯(lián)：相比于腸道微生物組中具有較低的擬桿菌水平(中位無(wú)進(jìn)展生存期為393天)，腸道微生物組中具有更高的擬桿菌水平與顯著降低的無(wú)進(jìn)展生存期(中位無(wú)進(jìn)展生存期為188天)相關(guān)聯(lián),。

        進(jìn)一步的分析表明對(duì)抗PD1免疫治療作出反應(yīng)的患者(腸道中具有較高的有益的梭菌/瘤胃球菌水平)具有更多的T細(xì)胞進(jìn)入到腫瘤中和更高水平的殺死異常細(xì)胞的循環(huán)T細(xì)胞,。那些具有更高擬桿菌水平的患者具有更高水平的循環(huán)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞、髓源抑制性細(xì)胞(myeloid derived suppressor cells)和減弱的細(xì)胞因子反應(yīng),，從而抑制抗腫瘤免疫反應(yīng),。

        有益的腸道微生物組也與免疫系統(tǒng)在腫瘤部位上增加的抗原加工和抗原呈遞相關(guān)聯(lián)。

        為了研究其中的因果機(jī)制,，這些研究人員通過(guò)糞便微生物組移植(fecal microbiome transplant, FMT)將來(lái)自對(duì)抗PD1免疫治療作出反應(yīng)的患者和不作出反應(yīng)的患者的糞便微生物組移植到無(wú)菌的小鼠中,。那些接受來(lái)自作出反應(yīng)的患者的糞便微生物組移植的小鼠具有顯著下降的腫瘤生長(zhǎng)和更高水平的有益T細(xì)胞和更低水平的免疫抑制性細(xì)胞。當(dāng)接受免疫檢查點(diǎn)阻斷治療時(shí),，它們也具有更好的治療結(jié)果,。

        Wargo和他的同事們注意到針對(duì)微生物組與癌癥治療之間的關(guān)系，仍然有很多需要人們?nèi)チ私?，因此他們敦促人們不要嘗試?yán)靡嫔蚱渌椒▉?lái)進(jìn)行自我治療,。

        2. Cell Rep：鑒別出促進(jìn)黑色素瘤進(jìn)展的關(guān)鍵蛋白 有望開(kāi)發(fā)出新型癌癥靶向療法

        DOI: 10.1016/j.celrep.2017.11.033

        近日,，發(fā)表在國(guó)際雜志Cell Reports上的一篇題為"Radoslav Janostiak et al. MELK Promotes Melanoma Growth by Stimulating the NF-κB Pathway"的研究報(bào)告中，來(lái)自耶魯大學(xué)的研究人員通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)了一種能夠促進(jìn)黑色素瘤生長(zhǎng)的關(guān)鍵蛋白,，黑色素瘤是一種惡性的皮膚癌,，本文研究或有望幫助研究人員開(kāi)發(fā)治療黑色素瘤的新型靶向療法。

        MELK基因能夠編碼一種蛋白激酶,，這種激酶能夠?qū)ζ渌鞍走M(jìn)行修飾,，相比正常皮膚組織而言，MELK基因常常會(huì)在黑色素瘤患者的樣本中出現(xiàn)過(guò)度表達(dá)的狀況;文章中,，研究人員對(duì)人類(lèi)的黑色素瘤細(xì)胞進(jìn)行分析,，闡明了MELK基因如何促進(jìn)黑色素瘤的生長(zhǎng)，以及是否阻斷該基因的活性就能夠有效抑制黑色素瘤生長(zhǎng),，從而增強(qiáng)當(dāng)前療法靶向作用BRAF癌基因的效率,。

        研究者發(fā)現(xiàn)，MELK基因能夠被關(guān)鍵的促進(jìn)黑色素瘤的癌基因所調(diào)節(jié),，其中就包括BRAF基因,。此外，研究人員還發(fā)現(xiàn),，MELK基因能調(diào)節(jié)多種細(xì)胞蛋白的修飾,，而此前科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)這些蛋白能夠作為BRAF或MEK的關(guān)鍵靶點(diǎn);研究者還需要進(jìn)行額外的實(shí)驗(yàn)來(lái)利用靶向藥物或通過(guò)遺傳學(xué)技術(shù)來(lái)闡明，是否MELK基因能夠作為一種有效治療黑色素瘤的潛在治療性靶點(diǎn),。

        最后研究者表示,，本文研究結(jié)果為我們提供了開(kāi)發(fā)黑色素瘤新型靶向療法的關(guān)鍵靶點(diǎn)，后期我們還將通過(guò)更為深入的研究闡明這種關(guān)鍵促黑色素瘤進(jìn)展蛋白的具體作用機(jī)制,，并為未來(lái)開(kāi)發(fā)新型療法提供新的研究基礎(chǔ)和線索,。

        3. Sci Rep：突破!科學(xué)家開(kāi)發(fā)出能同時(shí)有效診斷淋巴瘤和黑色素瘤的新型檢測(cè)技術(shù)

        doi:10.1038/s41598-017-17027-4

        近日，一項(xiàng)刊登在國(guó)際雜志Scientific Reports上的研究報(bào)告中,，來(lái)自喬治亞州立大學(xué)的研究人員通過(guò)研究利用紅外光譜法開(kāi)發(fā)了一種新型血液檢測(cè)技術(shù),，或能同時(shí)對(duì)淋巴瘤和黑色素瘤進(jìn)行診斷。研究者利用中紅外光譜法分析了來(lái)自實(shí)驗(yàn)小鼠機(jī)體的血清,，隨后將非霍奇金淋巴瘤和黑色素瘤小鼠同健康小鼠成功進(jìn)行了區(qū)分;電磁波譜的中紅外光譜區(qū)通常用來(lái)在分子水平下對(duì)生物性樣本進(jìn)行特性分析,。

        研究者表示，紅外光譜法能檢測(cè)由非霍奇金淋巴瘤和皮下黑色素瘤誘發(fā)的生化改變,，這種技術(shù)有望作為一種新型的癌癥篩查手段,。目前多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),，很多地區(qū)種人們患黑色素瘤的發(fā)病率不斷上升,，在過(guò)去10年里，淺膚色人群黑色素瘤的發(fā)病率從3%增加到了7%;此外,，目前在美國(guó)非霍奇金淋巴瘤在所有癌癥中占到了4.3%的比例,，然而當(dāng)前用于癌癥診斷的策略包括組織檢查和活檢,，這些手段非常耗時(shí)昂貴，且都是侵入性的操作,。

        開(kāi)發(fā)一種能檢測(cè)黑色素瘤和淋巴瘤的快速可靠的檢測(cè)手段對(duì)于研究者而言非常重要,，因?yàn)檫@些癌癥的早期診斷和療法開(kāi)發(fā)或能有效改善患者的生存狀況;在衰減全反射(ATR)采樣模式中的傅里葉變換紅外光譜學(xué)技術(shù)(FTIR)或能提供比其它震動(dòng)光譜學(xué)技術(shù)更高質(zhì)量且再現(xiàn)性較好的結(jié)果。此前研究中,，研究人員利用ATR-FTIR光譜學(xué)技術(shù)開(kāi)發(fā)出了一種診斷潰瘍性結(jié)腸炎的簡(jiǎn)單快速的血檢技術(shù),。

        研究者Perera表示，我們的目標(biāo)就是利用紅外光譜學(xué)技術(shù)診斷多種疾病,，本文研究中我們就利用該技術(shù)成功對(duì)淋巴瘤和黑色素瘤進(jìn)行了診斷;盡管本文研究是對(duì)小鼠進(jìn)行的,，但該研究結(jié)果或許同樣適用于人類(lèi)機(jī)體，因?yàn)樾∈蠛腿祟?lèi)共有多種生物標(biāo)志物和化學(xué)物質(zhì),，此前對(duì)結(jié)腸炎的研究中,，研究者就在患病人類(lèi)和小鼠機(jī)體中鑒別出了特殊的化學(xué)物質(zhì)。本文中,，利用收集的淋巴瘤和黑色素瘤生物標(biāo)志物,，研究人員就能針對(duì)這些特殊的標(biāo)志物吸收峰開(kāi)發(fā)出檢測(cè)器，這樣臨床醫(yī)生就能利用該技術(shù)來(lái)對(duì)患者的血液樣本進(jìn)行檢測(cè),。

        在嬰兒期醫(yī)生就會(huì)開(kāi)始追蹤檢測(cè)患者的血液數(shù)據(jù),，同時(shí)隨著時(shí)間推移對(duì)其監(jiān)測(cè)來(lái)測(cè)定患者的血液相關(guān)數(shù)據(jù)是否會(huì)發(fā)生改變，在對(duì)血液樣本進(jìn)行對(duì)比之前和之后,，這些數(shù)據(jù)通常都會(huì)被輸入到電腦程序中,，利用合適的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析軟件來(lái)確定是否兩組數(shù)據(jù)之間具有顯著性差異，當(dāng)然了,，醫(yī)生并不需要進(jìn)行這樣的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,。

        本文研究對(duì)于未來(lái)科學(xué)家們利用體液樣本來(lái)開(kāi)發(fā)有效診斷黑色素瘤和淋巴瘤的新型診斷技術(shù)至關(guān)重要，未來(lái)研究者Perera及其同事將會(huì)利用來(lái)自人類(lèi)患者的樣本進(jìn)行紅外光譜分析來(lái)對(duì)癌癥及其它疾病進(jìn)行有效診斷,。

        4. Science：揭示出黑色素瘤抵抗免疫治療之謎

        doi:10.1126/science.aao1710

        癌癥科學(xué)家面臨的一個(gè)緊迫的問(wèn)題就是為什么免疫療法在一些患者中取得了顯著的效果,，但對(duì)大多數(shù)患者是沒(méi)有效果的。如今,，來(lái)自美國(guó)達(dá)納-法伯癌癥研究所的兩個(gè)研究小組獨(dú)立地發(fā)現(xiàn)了癌細(xì)胞中的一種影響著它們是否對(duì)被稱(chēng)作免疫檢查點(diǎn)抑制劑的免疫治療藥物產(chǎn)生抵抗力或作出反應(yīng)的遺傳機(jī)制,。這些發(fā)現(xiàn)揭示出潛在的新型藥物靶標(biāo)，并且有可能將免疫治療的益處延伸到更多的患者和更多的癌癥類(lèi)型,。相關(guān)研究結(jié)果于2018年1月4日在線發(fā)表在Science期刊上,，論文標(biāo)題為"A major chromatin regulator determines resistance of tumor cells to T cell-mediated killing"。

        這項(xiàng)研究鑒定出黑色素瘤細(xì)胞的免疫治療抵抗機(jī)制,。它是由達(dá)納-法伯癌癥研究所的Kai Wucherpfennig博士和Shirley Liu博士領(lǐng)導(dǎo)的,。

        這個(gè)研究小組都發(fā)現(xiàn)了對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的抵抗作用受到一組調(diào)節(jié)著DNA在細(xì)胞中如何包裝的蛋白發(fā)生的變化的嚴(yán)格控制。這組被稱(chēng)作染色質(zhì)重塑復(fù)合物的蛋白是SWI/SNF;它的組分是不同的基因編碼著的,，其中包括ARID2,、PBRM1和BRD7,。SWI/SNF的作用是打開(kāi)緊密纏繞的DNA片段，這就使得它的藍(lán)圖能夠被細(xì)胞讀取,，從而激活某些基因表達(dá),。

        在這項(xiàng)研究中，由Wucherpfennig領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)研究小組利用基因編輯技術(shù)CRISPR/Cas9篩選黑色素瘤細(xì)胞基因組中發(fā)生的讓腫瘤抵抗免疫T細(xì)胞殺傷作用的變化,。T細(xì)胞在免疫系統(tǒng)對(duì)感染和癌細(xì)胞產(chǎn)生的反應(yīng)中發(fā)揮著重要的作用,。

        通過(guò)這種篩選，這些研究人員發(fā)現(xiàn)了大約100個(gè)基因似乎控制著黑色素瘤細(xì)胞對(duì)T細(xì)胞殺傷作用的抵抗性,。讓這些基因失活使得這些癌細(xì)胞對(duì)T細(xì)胞的殺傷變得敏感,。通過(guò)縮小篩選范圍，他們鑒定出SWI/SNF染色質(zhì)重塑復(fù)合物的PBAF亞型參與抵抗免疫T細(xì)胞的殺傷作用,。

        當(dāng)PBRM1基因在實(shí)驗(yàn)中被敲除時(shí),，這些黑色素瘤細(xì)胞對(duì)T細(xì)胞產(chǎn)生的干擾素-γ變得更加敏感，并且作為應(yīng)答,，產(chǎn)生招募更多的抵抗腫瘤的T細(xì)胞進(jìn)入腫瘤中的信號(hào)分子,。據(jù)這些研究人員所稱(chēng)，PBAF復(fù)合物中的另外兩個(gè)基因ARID2和BRD7也在一些癌癥中發(fā)生突變,，而且這些癌癥,，如缺乏ARID2功能的黑色素瘤，可能也對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑作出更好的反應(yīng),。

        這些研究人員注意到這些基因的蛋白產(chǎn)物"代表著免疫治療的靶標(biāo),，這是因?yàn)樽屵@些突變失活讓腫瘤細(xì)胞對(duì)T細(xì)胞介導(dǎo)的攻擊變得敏感。"他們補(bǔ)充道,，發(fā)現(xiàn)改變這些靶分子的方法"將會(huì)把免疫治療的益處擴(kuò)大到更大的患者人群,，包括迄今為止對(duì)免疫療法產(chǎn)生抵抗力的癌癥患者。"

        5. JBC：土壤細(xì)菌分泌的天然產(chǎn)物或能成為抵御抗黑色素瘤的強(qiáng)大"武器"

        doi: 10.1074/jbc.M116.774836

        近日,，一項(xiàng)刊登在國(guó)際雜志the Journal of Biological Chemistry上的研究報(bào)告中,，來(lái)自俄勒岡州立大學(xué)的研究人員通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，一種土壤中的細(xì)菌或能產(chǎn)生誘導(dǎo)黑色素瘤細(xì)胞死亡,。研究者表示,，由波卓鏈霉菌(Streptomyces bottropensis)所產(chǎn)生的次級(jí)代謝產(chǎn)物(天然產(chǎn)物)及其特性非常重要，因?yàn)槠淠苡行б种坪谏亓龅纳L(zhǎng),。

        在美國(guó)每年有超過(guò)8萬(wàn)名新發(fā)黑色素瘤患者,，而且有大約9000名患者會(huì)死亡，相比女性而言,，男性更容易患黑色素瘤,，而且黑色素瘤的發(fā)病率因種族而異，白種人患病率最高。研究者Sandra Loesgen教授表示,，這種名為mensacarcin的天然產(chǎn)物能夠進(jìn)入黑色素瘤細(xì)胞的線粒體中發(fā)揮作用，而線粒體是維持黑色素瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的能量來(lái)源,。

        線粒體對(duì)于細(xì)胞死亡信號(hào)非常重要,，因此研究者就希望開(kāi)發(fā)出一種新型的靶向療法，因?yàn)榘┘?xì)胞的線粒體在結(jié)構(gòu)和功能上與非癌變細(xì)胞的線粒體并不相同,。Loesgen說(shuō)道,，mensacarcin具有強(qiáng)大的抗癌潛力，其能夠選擇性地靶向殺滅黑色素瘤細(xì)胞,，在美國(guó)癌癥研究所的細(xì)胞系檢測(cè)盤(pán)中這種化合物能夠?qū)λ袡z測(cè)的癌細(xì)胞系表現(xiàn)出強(qiáng)大的抗增殖效應(yīng),，在抑制癌細(xì)胞增殖的同時(shí)還能使得一部分細(xì)胞進(jìn)入死亡狀態(tài)，比如黑色素瘤細(xì)胞等,。

        為了在亞細(xì)胞水平下觀察mensacarcin如何對(duì)黑色素瘤細(xì)胞發(fā)揮作用,，研究者合成出了一種熒光mensacarcin探針，這種探針能在療法開(kāi)始的20分鐘內(nèi)聚集到線粒體中,，這種定位能同mensacarcin在黑色素瘤細(xì)胞不尋常的代謝效應(yīng)一起為mensacarcin靶向作用癌細(xì)胞的線粒體提供相應(yīng)證據(jù),。活細(xì)胞生物能量高通量分析結(jié)果表明,，mensacarcin能夠干擾癌細(xì)胞的能量產(chǎn)生以及線粒體功能,，這種化合物的作用方式或許就表明其能作為檢測(cè)能量代謝的一種有效探針，隨后的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,，mensacarcin能快速改變線粒體的信號(hào)通路,，從而導(dǎo)致線粒體功能異常;這種異常作用能夠激活細(xì)胞凋亡通路。

        研究者Loesgen說(shuō)道,，流式細(xì)胞術(shù)能鑒別出大量發(fā)生凋亡的黑色素瘤細(xì)胞,，而單細(xì)胞電泳技術(shù)結(jié)果表明，mensacarcin能夠引發(fā)細(xì)胞遺傳不穩(wěn)定性的發(fā)生,，這就是早期細(xì)胞凋亡的開(kāi)始,，而mensacarcin的獨(dú)特作用方式也表明，其或許有望幫助研究人員開(kāi)發(fā)新型的抗癌藥物,。Mensacarcin是一種高度氧化和手性化的復(fù)合物分子,，其可以通過(guò)天然宿主大量獲取，天然產(chǎn)物的發(fā)現(xiàn)對(duì)于開(kāi)發(fā)新型藥物至關(guān)重要,，研究者Loesgen在1981至2014年間對(duì)新藥進(jìn)行的一系列分析獲得了美國(guó)FDA的批準(zhǔn),，其中大約一半小分子藥物制劑都來(lái)源于天然產(chǎn)物或其衍生物。

        6. Science子刊：溶瘤病毒聯(lián)合檢查點(diǎn)抑制劑療法或能有效治療乳腺癌和黑色素瘤

        DOI: 10.1126/scitranslmed.aam7577

        DOI: 10.1126/scitranslmed.aao1641

        免疫療法能夠幫助機(jī)體免疫系統(tǒng)有效抵御癌癥,，這種療法為癌癥的治療帶來(lái)了革命性的突破,，比如治療黑色素瘤和白血病等多種癌癥等，但免疫療法依然無(wú)法有效治療很多種類(lèi)型的癌癥。近日,，來(lái)自渥太華醫(yī)院和渥太華大學(xué)的研究人員通過(guò)對(duì)小鼠進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn),，將溶瘤病毒同檢查點(diǎn)抑制劑療法結(jié)合的一種新型組合性免疫療法或能有效成功治療乳腺癌及其它多種類(lèi)型的癌癥，相關(guān)成果刊登于國(guó)際雜志Science Translational Medicine上,。

        研究者M(jìn)arie-Claude Bourgeois-Daigneault表示,，我們很意外地發(fā)現(xiàn)利用這種新型組合性療法能夠治愈大部分患癌小鼠，甚至是一些對(duì)免疫療法產(chǎn)生耐藥性的小鼠;我們認(rèn)為,，相同的機(jī)制在人類(lèi)癌癥中或許也會(huì)發(fā)生作用,，但后期還需要進(jìn)行更為深入的研究在人類(lèi)機(jī)體中進(jìn)行證實(shí)。

        當(dāng)前研究中,，研究人員重點(diǎn)對(duì)三陰性乳腺癌進(jìn)行研究,，這是一種惡性且非常難以治療的乳腺癌。研究者對(duì)三只三陰性乳腺癌小鼠模型進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn),，這些患癌小鼠對(duì)檢查點(diǎn)抑制劑療法均產(chǎn)生了一定的耐藥性,，同時(shí)他們還發(fā)現(xiàn)，當(dāng)一種名為Maraba的溶瘤病毒在這些患癌小鼠機(jī)體中復(fù)制時(shí),，似乎能幫助小鼠的免疫系統(tǒng)有效識(shí)別并且攻擊癌癥,，然而單一的溶瘤病毒療法似乎對(duì)小鼠的總體生存率影響甚微。

        隨后研究者對(duì)術(shù)后模擬乳腺癌轉(zhuǎn)移擴(kuò)散的小鼠模型進(jìn)行研究,，檢測(cè)了溶瘤病毒結(jié)合檢查點(diǎn)抑制劑療法對(duì)模型的作用效果,，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，這種組合性療法能治療60%至90%的患癌小鼠,，而單獨(dú)使用檢查點(diǎn)抑制劑的治愈率為0%,，單獨(dú)使用溶瘤病毒療法的治愈率也僅有20%至30%，對(duì)于這些患癌模型而言,，研究人員在術(shù)前給予模型病毒治療,，同時(shí)在術(shù)后進(jìn)行檢查點(diǎn)抑制劑療法治療。

        研究者Bell說(shuō)道,，我們的免疫系統(tǒng)會(huì)持續(xù)識(shí)別并且殺滅癌細(xì)胞,，但癌細(xì)胞也總是會(huì)嘗試躲避機(jī)體免疫系統(tǒng)的識(shí)別作用，當(dāng)將病毒注射到癌細(xì)胞中時(shí),，似乎就生氣了一面巨大的國(guó)旗,，其能幫助免疫系統(tǒng)來(lái)識(shí)別并且攻擊癌細(xì)胞;但在某些類(lèi)型的癌癥中似乎這種方法作用有限，研究者指出,，當(dāng)癌細(xì)胞感染病毒后加入檢查點(diǎn)抑制劑療法,，其就會(huì)釋放所有警報(bào)，提醒免疫系統(tǒng)有效攻擊癌癥,。

        近來(lái)研究人員進(jìn)行的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)也證實(shí),，溶瘤病毒和檢查點(diǎn)抑制劑療法聯(lián)合后能有效治療黑色素瘤,，但本文研究中研究人員首次證實(shí)這種組合性療法可以成功治療乳腺癌;當(dāng)然這項(xiàng)研究中研究者也首次嘗試在手術(shù)和癌癥轉(zhuǎn)移模型中檢測(cè)病毒和檢查點(diǎn)抑制劑療法的聯(lián)合作用效果，對(duì)于臨床中患者的治療而言具有重要價(jià)值,。

        7. Nature：重磅!僅利用抗PD-1療法就能有效治療罕見(jiàn)類(lèi)型的黑色素瘤

        doi:10.1038/nature25187

        促纖維增生性黑色素瘤(Desmoplastic Melanoma)是日光照射地區(qū)人群中最常見(jiàn)的一種罕見(jiàn)的亞型黑色素瘤,，這類(lèi)黑色素瘤通常很難治療，因?yàn)槟[瘤會(huì)對(duì)化療產(chǎn)生耐受性,，而且其還缺少一些常見(jiàn)的可靶向作用的突變,，而這類(lèi)突變?cè)谄渌?lèi)型的黑色素瘤中比較常見(jiàn)。近日,，一項(xiàng)刊登在國(guó)際雜志Nature上的研究報(bào)告中,，來(lái)自莫非特癌癥研究中心(Moffitt Cancer Center)的研究人員通過(guò)研究發(fā)現(xiàn),，促纖維增生性黑色素瘤患者或許會(huì)對(duì)免疫激活的抗PD-1/PD-L1療法表現(xiàn)更為敏感,。

        重新激活患者自身免疫系統(tǒng)來(lái)靶向作用癌細(xì)胞的藥物通常會(huì)快速變革癌癥療法，派姆單抗和納武單抗就被批準(zhǔn)用來(lái)治療黑色素瘤,，而其它治療性藥物正在開(kāi)發(fā)之中,，這些藥物能夠阻斷蛋白PD-1和PD-L1之間的相互作用，在癌癥發(fā)生期間,，PD-1和PD-L1能夠抑制免疫系統(tǒng)的功能,，并且促進(jìn)腫瘤細(xì)胞逃離機(jī)體免疫系統(tǒng)的檢測(cè)，進(jìn)而繼續(xù)快速生長(zhǎng);通過(guò)阻斷這種相互作用,，激活免疫系統(tǒng)的藥物或許就能再度刺激免疫系統(tǒng)來(lái)檢測(cè)并且破壞癌細(xì)胞,。

        此前研究人員認(rèn)為，促纖維增生性黑色素瘤的組織架構(gòu)或能降低免疫細(xì)胞浸潤(rùn)到腫瘤區(qū)域的能力,，并且限制免疫激活藥物的作用效果;然而基于一些正面性的研究結(jié)果報(bào)道,，研究者Zeynep Eroglu等人就假設(shè)，促纖維增生性黑色素瘤患者會(huì)不會(huì)比之前認(rèn)為的對(duì)抗PD-1/PD-L1療法變得反應(yīng)性更強(qiáng)呢?

        為了驗(yàn)證這種假設(shè),，研究人員對(duì)此前60名利用PD-1或PD-L1作為靶點(diǎn)進(jìn)行治療的惡性/轉(zhuǎn)移性促纖維增生性黑色素瘤患者進(jìn)行分析研究,，他們發(fā)現(xiàn)，其中42名患者對(duì)抗PD-1/PD-L1療法產(chǎn)生了明顯的反應(yīng),，大約一半的患者出現(xiàn)了完全反應(yīng),，即患者機(jī)體的腫瘤開(kāi)始完全消失了，而且其余患者也出現(xiàn)了部分反應(yīng),，其機(jī)體中腫瘤發(fā)生了明顯縮小,。在開(kāi)始治療后74%的患者的存活時(shí)間會(huì)超過(guò)兩年，而能達(dá)到70%的反應(yīng)率也是迄今為止抗PD-1/PD-L1療法所能達(dá)到的最高反應(yīng)率,，這種反應(yīng)率甚至高于其它類(lèi)型黑色素瘤患者的治療反應(yīng)率(大約35%至40%不等),。

        隨后研究人員還想通過(guò)研究確定為何這些促纖維增生性黑色素瘤患者會(huì)因靶向作用PD-1或PD-L1的藥物而獲益，首先他們發(fā)現(xiàn),，促纖維增生性黑色素瘤患者機(jī)體中DNA的突變水平較高,，而且這些突變和日光照射有發(fā)的DNA損傷高度相關(guān);NF-1突變就是一種最常見(jiàn)的遺傳驅(qū)動(dòng)事件;同時(shí)研究者還發(fā)現(xiàn)，這些黑色素瘤患者機(jī)體中會(huì)預(yù)先存在特殊的免疫細(xì)胞和蛋白質(zhì)來(lái)產(chǎn)生抵御癌細(xì)胞的免疫反應(yīng)，他們對(duì)比了促纖維增生性黑色素瘤患者和非促纖維增生性黑色素瘤患者的組織活檢特性,，結(jié)果發(fā)現(xiàn),，促纖維增生性黑色素瘤患者機(jī)體腫瘤細(xì)胞中含有較高水平的PD-L1蛋白，同時(shí)患者機(jī)體中還含有較高水平的CD8 T細(xì)胞,，這些細(xì)胞對(duì)于免疫激活藥物作用的有效發(fā)揮非常重要,。

        研究者Eroglu表示，本文研究結(jié)果挑戰(zhàn)了此前科學(xué)家們的認(rèn)知,，即由于促纖維增生性黑色素瘤的致密組織架構(gòu),，免疫療法或許無(wú)法有效治療這類(lèi)黑色素瘤患者，但實(shí)際上,，這些腫瘤或許攜帶有能被抗PD-1藥物有效靶向作用的生物成分;通常情況下,，將兩種免疫療法藥物組合起來(lái)就能用來(lái)治療黑色素瘤，改善患者的反應(yīng)率以及生存期;然而相比單一使用抗PD-1療法而言,，組合性免疫療法或許也會(huì)使得患者出現(xiàn)副作用的發(fā)生率明顯提高,。本文研究結(jié)果表明，單一制劑的抗PD-1療法或許就足以治療促纖維增生性黑色素瘤患者了,，如果利用組合性的免疫療法或許還會(huì)增加患者的毒性反應(yīng),。

        8. Lancet Oncol：新研究或可改變黑色素瘤的治療手段

        DOI: 10.1016/S1470-2045(18)30015-9

        根據(jù)最近由來(lái)自羅徹斯特醫(yī)學(xué)中心的研究者們發(fā)表在《The Lancet Oncology》雜志上的一篇文章，目前晚期黑色素瘤患者又多了一種治療選擇,。

        這項(xiàng)研究比較了兩種不同的治療手段對(duì)于高危型黑色素瘤患者(BRAF基因突變)的治療效果,，其中一種方案是進(jìn)行預(yù)手術(shù)，另外一種方案則是在手術(shù)前后接受靶向藥物處理,。結(jié)果顯示,，后一組的患者康復(fù)的維持時(shí)間相比前一組更久。

        "這一結(jié)果十分令人興奮,，此前還沒(méi)有在手術(shù)前使用抗癌藥物治療黑色素瘤患者的先例",，該研究的作者之一，來(lái)自URMC的助理教授Peter Prieto說(shuō)道："在這項(xiàng)臨床試驗(yàn)中,，我們不僅發(fā)現(xiàn)接受了抗癌藥物療法的患者的治療效果更輕,，而且其中58%的患者完全沒(méi)有復(fù)發(fā)的跡象"。

        目前存在BRAF突變的晚期黑色素瘤患者往往接受了手術(shù)切除治療,，而僅有不到50%的患者能夠達(dá)到五年的存活期,。BRAF基因的突變是抗黑色素瘤治療的關(guān)鍵(60%以上的患者存在上述突變)，十年來(lái)研究者們通過(guò)靶向BRAF設(shè)計(jì)藥物改變了黑色素瘤治療的方向,。

        此前一項(xiàng)小規(guī)模的臨床試驗(yàn)?zāi)依?1名患者,，結(jié)果表明：手術(shù)前后接受兩種藥物(dabrafenib 以及trametinib)治療能夠使患者獲得更久。當(dāng)然,，上述藥物也存在一定的負(fù)面作用,，例如打冷戰(zhàn)以及頭痛等,。

        作者稱(chēng)目前他們?nèi)圆磺宄枰谑中g(shù)前多久開(kāi)始用藥，以及手術(shù)后用藥維持的時(shí)間為多久,，針對(duì)這些問(wèn)題還需要進(jìn)行下一步的研究,。不管如何，這項(xiàng)研究結(jié)果表明聯(lián)合藥物治療與手術(shù)治療能夠極大地改善目前黑色素瘤患者的生存情況,。