25個(gè)國(guó)產(chǎn)PD-1/PD-L1抗體申報(bào)臨床

近年來,，腫瘤免疫領(lǐng)域發(fā)展迅速,，PD-1/PD-L1抗體是其中最為耀眼的新星。截至2017年底,，F(xiàn)DA共批準(zhǔn)5個(gè)PD-1/PD-L1抗體,，包括2個(gè)PD-1抗體和3個(gè)PD-L1抗體，在2017年,，合計(jì)實(shí)現(xiàn)銷售額達(dá)100.35億美元,。這距離首個(gè)PD-1抗體Opdivo上市僅僅過去四年。

在國(guó)外PD-1/PD-L1抗體創(chuàng)造了一個(gè)又一個(gè)里程碑的同時(shí),，國(guó)內(nèi)藥企也在抓緊進(jìn)行跟蹤研發(fā),。截至目前，國(guó)內(nèi)共申報(bào)25款PD-1/PD-L1抗體藥物,，包括14款PD-1抗體藥物,、10款PD-L1抗體藥和1款PD-1/CTLA-4雙特異性抗體藥物。

國(guó)產(chǎn)PD-1/PD-L1抗體競(jìng)爭(zhēng)格局

• 恒瑞,、百濟(jì)神州,、復(fù)宏漢霖、中山康方同時(shí)申報(bào)了PD-1/PD-L1抗體,。中山康方有2款PD-1藥物,，其中一款授權(quán)給翰中生物。

• 藥明生物開發(fā)了至少3款PD-1抗體和1款PD-L1抗體藥物,。藥明生物人源化PD-1抗體授權(quán)給智翔醫(yī)藥（根據(jù)專利發(fā)明人判斷,，尚未申報(bào)臨床）；引進(jìn)轉(zhuǎn)基因鼠技術(shù)平臺(tái)以后,，開發(fā)了全人源的PD-1抗體和PD-L1抗體,，分別授權(quán)給譽(yù)衡和基石藥業(yè)?；帢I(yè)也同時(shí)申報(bào)了自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的人源化PD-1抗體,，根據(jù)專利發(fā)明人判斷仍為藥明生物開發(fā)。

• 李氏大藥廠子公司兆科藥業(yè)申報(bào)的PD-L1抗體STI-A1014,，來自Sorrento,，現(xiàn)研發(fā)代碼為ZKAB001。此外,，Sorrento同事開發(fā)了PD-1抗體STI-A1110,，授權(quán)給施維雅,。

從技術(shù)角度來看，國(guó)內(nèi)PD-1,、PD-L1抗體以重復(fù)開發(fā)為主,，即通過雜交瘤篩選并人源化。但在這些企業(yè)中,，也不乏一些差異化創(chuàng)新的努力,。由于缺少前期基礎(chǔ)，全人源抗體基本依靠國(guó)外的技術(shù)引進(jìn),，如藥明生物引進(jìn)OMT轉(zhuǎn)基因技術(shù)平臺(tái),、兆科藥業(yè)引進(jìn)Sorrento全人源PD-L1抗體、信達(dá)生物引進(jìn)Adimab的酵母展示技術(shù)開發(fā)的全人源抗體IBI308,。除此之外,，基本為人源化抗體。百濟(jì)神州的創(chuàng)新點(diǎn)在于通過Fc工程化改造以弱化ADCC作用,，改造技術(shù)源于既有技術(shù)的整合,；邁博斯技術(shù)的創(chuàng)新點(diǎn)在于其免疫耐受破除技術(shù)，獲得新表位的PD-L1抗體,，同時(shí)具有pH依賴性的結(jié)合特點(diǎn),；康寧杰瑞的技術(shù)創(chuàng)新點(diǎn)在于采用了納米抗體-Fc融合蛋白，可以制成常溫下穩(wěn)定的制劑,。

臨床開發(fā)緊鑼密鼓

根據(jù)藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái),，19個(gè)申報(bào)臨床的PD-1/PD-L1抗體，已經(jīng)有12個(gè)進(jìn)入臨床研究,，共涉及11家藥企,、12個(gè)PD-1/PD-L1抗體藥物,、57項(xiàng)臨床研究,，覆蓋約7000名癌癥患者。

從臨床研究情況來看,，百濟(jì)神州,、恒瑞醫(yī)藥、君實(shí)生物,、信達(dá)生物均已經(jīng)開展Ⅲ期臨床試驗(yàn),，成為該領(lǐng)域的第一梯隊(duì)；譽(yù)衡藥業(yè),、百奧泰,、嘉和生物、翰中生物,、康寧杰瑞,、基石藥業(yè)處于Ⅰ期臨床研究階段,。

第一梯隊(duì)中也有快慢之別，百濟(jì)神州,、恒瑞醫(yī)藥的Ⅲ期臨床研究已覆蓋肝癌,、非小細(xì)胞肺癌、食管癌,，Ⅱ期臨床研究覆蓋范圍更廣,。君實(shí)生物僅有一項(xiàng)黑色素瘤Ⅲ期臨床研究在進(jìn)行中，信達(dá)生物則在進(jìn)行非小細(xì)胞肺癌的Ⅲ期臨床研究,。第一梯隊(duì)中君實(shí)生物,、信達(dá)生物、恒瑞醫(yī)藥已經(jīng)陸續(xù)申報(bào)上市,，并進(jìn)入優(yōu)先審評(píng),。

從適應(yīng)癥選擇上看，研發(fā)整體上傾向于國(guó)內(nèi)發(fā)病率較高的癌種,，如肝癌,、肺癌、食管癌等,。黑色素瘤是PD-1抗體國(guó)外獲批的首個(gè)適應(yīng)癥,，但由于國(guó)內(nèi)發(fā)病率較低，針對(duì)該適應(yīng)癥的臨床研究并不多,。值得注意的是,，恒瑞醫(yī)藥大力推進(jìn)PD-1抗體與其小分子抗癌新藥阿帕替尼（商品名艾坦）的聯(lián)合治療，并力求攻克一些難治癌癥,，如小細(xì)胞肺癌,。信達(dá)生物此前根據(jù)霍奇金淋巴瘤Ⅱ期臨床研究數(shù)據(jù)申報(bào)上市，成為首個(gè)申報(bào)上市的國(guó)產(chǎn)PD-1抗體,。不過隨著藥審中心發(fā)布進(jìn)一步規(guī)范PD-1/PD-L1抗體的臨床研究基本要求后,，信達(dá)生物已經(jīng)撤回該上市申請(qǐng)。

國(guó)產(chǎn)PD-1/PD-L1抗體申請(qǐng)F(tuán)DA臨床

在國(guó)內(nèi)激烈競(jìng)爭(zhēng)的格局中,，一些具有差異化特色的PD-1/PD-L1抗體已經(jīng)敲開了FDA的大門,，嘗試走向發(fā)達(dá)國(guó)家市場(chǎng)?？祵幗苋?思路迪的KN035,、百濟(jì)神州的BGB-A317、恒瑞的SHR-1316,、復(fù)宏漢霖的HLX-10,、麗珠單抗的LZM-009、君實(shí)生物的JS001和邁博斯的MSB2311,、信達(dá)生物的信迪利單抗（獲準(zhǔn)直接進(jìn)入II/III期）等8款PD-1/PD-L1抗體已經(jīng)先后向FDA遞交新藥臨床試驗(yàn)（IND）申請(qǐng),。

總 結(jié)

近年來,，國(guó)內(nèi)PD-1/PD-L1抗體研究異常火熱,，據(jù)估計(jì),，參與競(jìng)爭(zhēng)的藥企超過百家，申報(bào)臨床的接近20家,。隨著競(jìng)爭(zhēng)日趨激烈,，產(chǎn)品差異化、適應(yīng)癥選擇,、聯(lián)合治療,、外部合作等，該領(lǐng)域已經(jīng)進(jìn)入全面競(jìng)爭(zhēng)的時(shí)代,。想要脫穎而出,，必須要使用差異化戰(zhàn)略。如在技術(shù)上,，百濟(jì)神州,、康寧杰瑞、邁博斯通過不同技術(shù)平臺(tái)尋求產(chǎn)品差異化設(shè)計(jì),；在產(chǎn)品運(yùn)營(yíng)上,，百濟(jì)神州與新基合作，完善國(guó)內(nèi)腫瘤產(chǎn)品線,；恒瑞則依靠自身強(qiáng)大的腫瘤產(chǎn)品線,，積極展開聯(lián)合治療等。需要一提的是,，恒瑞PD-1抗體具有血管瘤副作用,，極大影響“顏值”。不過對(duì)于處于第一梯隊(duì)的恒瑞來說,，獲批應(yīng)該問題不大,，但副作用會(huì)影響其競(jìng)爭(zhēng)力，突破點(diǎn)則是通過與阿帕替尼等聯(lián)合療法,，攻克一些難治瘤種,，如小細(xì)胞肺癌等以取得細(xì)分市場(chǎng)優(yōu)勢(shì),。

PD-1/PD-L1的火熱,，為無數(shù)腫瘤患者帶來新的治療選擇，為藥企帶來巨大機(jī)會(huì)的同時(shí),，也帶來巨大的挑戰(zhàn),。歐美在PD-1/PD-L1抗體領(lǐng)域走在前面，積累了許多經(jīng)驗(yàn),。如PD-L1伴隨診斷,，PD-1抗體/CTLA4抗體,、PD-1抗體/新型IL-2（NKTR-214）等聯(lián)合治療，劑型優(yōu)化如Opdivo兩周一次改為四周一次等嘗試,，完善和拓展了PD-1/PD-L1抗體的應(yīng)用,。國(guó)內(nèi)眾多PD-1/PD-L1抗體的陸續(xù)上市，將大幅降低價(jià)格,，提高PD-1/PD-L1 抗體藥物的可及性,。如今PD-1/PD-L1仍處于上市應(yīng)用的前夜，期待上述藥物能陸續(xù)上市造?；颊?。