文/曹 鋒

（華醫(yī)資本合伙人,，博士，擁有豐富的醫(yī)藥領(lǐng)域知識(shí)和醫(yī)藥品牌的管理營銷經(jīng)驗(yàn),，成功管理10個(gè)品牌營銷,，現(xiàn)在主要研究方向集中在國內(nèi)外新興醫(yī)療技術(shù)市場轉(zhuǎn)化。）

近年來,，中國的眾多制藥企業(yè)已經(jīng)布局或者開始布局腫瘤免疫藥物的研發(fā),。擺在面前的問題是，如何成功研發(fā)腫瘤免疫藥物,，更重要的是,，準(zhǔn)確預(yù)測5年后的競爭格局，確保投入研發(fā)的腫瘤免疫藥物不要陷入紅海競爭,，以及如何應(yīng)對將來早期上市的免疫治療藥物專利過期后仿制藥大舉入侵的局面,。

對于腫瘤的免疫治療，目前研究的熱點(diǎn)主要集中在免疫檢查點(diǎn)抑制劑（Anti-CTLA-4,、Anti-PD-1/PD-L1等）,、細(xì)胞治療（CAR-T等）、癌癥疫苗等,，其中,，免疫檢查點(diǎn)抑制劑的研發(fā)更是熱點(diǎn)中的熱點(diǎn)。預(yù)計(jì)在未來5～10年內(nèi),，免疫檢查點(diǎn)抑制劑仍占主導(dǎo)地位,，到2024年，全球腫瘤免疫檢查點(diǎn)抑制劑市場將達(dá)240億美元,。當(dāng)然,，一些其他形式的免疫療法也帶來了新的希望，包括免疫調(diào)節(jié)性的小分子,、溶瘤病毒等,。

相比而言，腫瘤疫苗的研究進(jìn)展遲緩,。目前上市的癌癥治療疫苗主要包括HPV疫苗,、前列腺癌疫苗等。2010年獲得FDA（美國食品與藥品監(jiān)督管理局）批準(zhǔn)的前列腺癌治療疫苗Provenge曾被譽(yù)為史上第一個(gè)免疫治療藥物,，但因?yàn)榀熜в邢?、營銷不當(dāng)和更好的競爭產(chǎn)品的出現(xiàn)而失敗,。CAR-T療法在治療惡性血液腫瘤中取得的成果是有目共睹的，但對于治療實(shí)體瘤仍然存在瓶頸,。

全球現(xiàn)狀與未來趨勢

● 先期領(lǐng)跑公司繼續(xù)保持優(yōu)勢

目前,，成功上市的PD-1/PD-L1藥物中，百時(shí)美施貴寶公司的Opdivo和默沙東公司的Keytruda處于領(lǐng)跑地位,，羅氏公司的Tecentriq緊跟其后,。其中，Opdivo的適應(yīng)癥最廣,，包括黑色素瘤,、NSCLC（非小細(xì)胞肺癌）、腎細(xì)胞癌,、經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤,。Keytruda的適應(yīng)癥則為黑色素瘤、NSCLC,、頭頸部鱗細(xì)胞癌,。Tecentriq在2016年5月剛剛獲得FDA批準(zhǔn)用于治療晚期膀胱癌。

Opdivo在2016年二季度的銷售額以8.4億美元遠(yuǎn)超Keytruda的3.1億美元,。但是,，在百時(shí)美施貴寶公司發(fā)布了NSCLC一線治療的III期臨床試驗(yàn)結(jié)果未能達(dá)到主要研究終點(diǎn)后，公司股價(jià)隨之大跌,。該研究結(jié)果也顯示，晚期初治NSCLC患者在接受PD-1單抗藥物治療前進(jìn)行PD-L1檢測是很有必要的,。從未來的趨勢講,，這3家公司將繼續(xù)拓展新適應(yīng)癥，謹(jǐn)慎選擇目標(biāo)患者,，并繼續(xù)保持領(lǐng)跑地位,。

● 部分靶點(diǎn)藥物研發(fā)呈相對擁擠狀態(tài)

除了阿斯利康、輝瑞,、諾華,、新基等大公司進(jìn)軍腫瘤免疫檢查點(diǎn)抑制劑研發(fā)外，眾多新興藥物公司也紛紛進(jìn)軍這個(gè)領(lǐng)域,，例如CureTech,、Incyte和Newlink Genetics等公司。如右圖所示,，PD-1/PD-L1藥物處于臨床階段和臨床前階段的超過70個(gè),，其中較多是“me-too”藥物（具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的藥物，其藥效和同類突破性的藥物相當(dāng)）,，處于比較擁擠狀態(tài),。連FDA藥品評(píng)價(jià)和研究中心的腫瘤學(xué)產(chǎn)品辦公室主任理查德·帕茲杜爾（Richard Pazdur）也在ASCO的采訪中指出,，腫瘤免疫“me-too”藥物將會(huì)大爆發(fā)。

● 聯(lián)合用藥將成為研發(fā)趨勢

腫瘤免疫治療藥物開發(fā)的主要方向之一,，就是尋找它們與化療藥物或其他腫瘤免疫藥物聯(lián)合的可能性,。目前，免疫療法面臨的最大問題是如何提高響應(yīng)率,。多項(xiàng)臨床研究數(shù)據(jù)顯示,，目前獲批上市的兩個(gè)PD-1抗體，單用在不同的腫瘤適應(yīng)癥中響應(yīng)率僅20%左右,，聯(lián)用治療中能再增加10%～15%,。在ASCO年會(huì)上，大量聯(lián)用試驗(yàn)讓人們看到了喜人成果,。例如,，CHECKMATE12試驗(yàn)是Yervoy和Opdivo的聯(lián)用試驗(yàn)，將NSCLC的總響應(yīng)率從單藥的23%提升至47%,；PD-L1療法加MEK抑制劑用于結(jié)直腸癌,，展現(xiàn)了良好的活性；OX40和CD137的聯(lián)用試驗(yàn)中,，早期的數(shù)據(jù)顯示更加安全,。

從目前已獲批的4個(gè)免疫哨卡抑制劑及2個(gè)晚期階段的腫瘤免疫PD檢查點(diǎn)項(xiàng)目來看，有近1 000個(gè)相關(guān)的試驗(yàn),，其中大部分都在進(jìn)行中,。僅Keytruda一個(gè)項(xiàng)目就有包含聯(lián)用試驗(yàn)在內(nèi)的近300個(gè)相關(guān)臨床試驗(yàn)。這僅僅是已公布的試驗(yàn),，相信還有一些學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)發(fā)起的試驗(yàn)尚未公布,。

● 越來越多針對不同靶點(diǎn)新藥將進(jìn)入臨床

截止到2014年，科學(xué)家已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了20～35種參與免疫反應(yīng)的配體和受體,，然而,，目前只有CTLA-4和PD-1/PD-L1用于臨床中。除了上述兩個(gè)主要的免疫檢查點(diǎn)外,，各大制藥企業(yè)同時(shí)也將研發(fā)目光轉(zhuǎn)向開發(fā)新的作用靶點(diǎn),，如TIM3、LAG3,、KIR,、GITR、VISTA,、IDO1,、4-1BB、TDO2等。例如,，百時(shí)美施貴寶公司的IDO-1在治療多發(fā)性骨髓瘤上已經(jīng)處于III期臨床試驗(yàn),，一個(gè)KIR處于II期臨床試驗(yàn)；而瑞士佛多斯大學(xué)的LAG-3治療黑色素瘤處于II期臨床試驗(yàn)階段,。腫瘤免疫療法在生物醫(yī)學(xué)腫瘤研究領(lǐng)域的發(fā)展欣欣向榮,，目前有超過500個(gè)抗體和600個(gè)腫瘤疫苗在臨床開發(fā)中。

國內(nèi)現(xiàn)狀及趨勢展望

● 國內(nèi)落后國際臨床應(yīng)用至少5年

就中國市場而言,，PD-1/PD-L1抗體藥物領(lǐng)域已有多家國外公司先后進(jìn)入或即將進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段,。百時(shí)美施貴寶公司已提交4項(xiàng)Opdivo的進(jìn)口藥品臨床申請，其中1項(xiàng)已獲臨床批件,；默沙東公司提交的6項(xiàng)Keytruda的進(jìn)口藥品臨床申請均處于在審評(píng)狀態(tài),；羅氏公司提交的6項(xiàng)PD-1和PD-L1進(jìn)口藥品臨床申請均處于審評(píng)狀態(tài)；阿斯利康公司提交的1項(xiàng)PD-1進(jìn)口藥品臨床申請?zhí)幱趯徳u(píng)狀態(tài),；諾華公司提交的1項(xiàng)PD-L1進(jìn)口藥品臨床申請?zhí)幱趯徳u(píng)狀態(tài),。

對于PD-1領(lǐng)域，國內(nèi)企業(yè)中,，君實(shí)生物與恒瑞醫(yī)藥已于2016年初獲批開展Ⅰ期臨床,，百濟(jì)神州、嘉和生物,、譽(yù)衡,、信達(dá)等公司仍處于臨床試驗(yàn)申請審評(píng)階段。而在PD-L1抗體藥物領(lǐng)域,，蘇州康寧杰瑞公司提交的臨床申請?zhí)幱趯徳u(píng)狀態(tài),。

● 國內(nèi)有遠(yuǎn)見公司開始布局其他靶點(diǎn)

國內(nèi)仍有相當(dāng)數(shù)量的企業(yè)對PD-1/PD-L1領(lǐng)域虎視眈眈，計(jì)劃通過自主研發(fā)或收購等形式搭上腫瘤免疫治療的“順風(fēng)車”,，以期分得一杯羹,。根據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，國內(nèi)開發(fā)PD-1的公司估計(jì)有70～120家,。

值得一提的是，目前國內(nèi)公司像億騰,、銀河生物,、百濟(jì)神州等也開始布局LAG3、TIM3,、OX40,、4-1BB等靶點(diǎn)。

值得審慎思考的問題

● 產(chǎn)品存差異,，投資需謹(jǐn)慎

對于Opdivo和Keytruda而言,，這兩個(gè)PD1抗體都屬于腫瘤免疫的基礎(chǔ)療法，越來越清晰的信號(hào)提示兩者具有相同的特征，例如可能都需要根據(jù)PD-L1表達(dá)情況來確定靶向治療人群,。除了Opdivo,、Keytruda，以及羅氏的Tecentriq,，那么其他后來者,，如duralumab、avelumab等10多個(gè)處于臨床階段的PD-x藥物,，它們是否能找到自己的優(yōu)勢,？如何才能找到自己的優(yōu)勢，將在市場推廣中至關(guān)重要,。

大部分臨床醫(yī)生都認(rèn)為,，Keytruda和Opdivo具有相似的有效性，只是給藥劑量上有細(xì)微差別,。雖然這些抗體可能只是在抗原表位,、親和力、Fc功能,、糖基化等方面略有差異,，這些差異均可影響到藥物的作用效果。然而,，藥物作用的差異在臨床前很難被預(yù)見,，而且這些細(xì)微的差異很可能被疾病的復(fù)雜性抹平，因此需要大量的臨床試驗(yàn)和患者才能分出優(yōu)劣,。面對國內(nèi)如此多的PD-1/PD-L1研發(fā)藥物,，如果不具有長時(shí)間領(lǐng)先優(yōu)勢，即使臨床階段取得成功,，如果療效只是處于平均水平且沒有非常突出的營銷能力,，那么，在市場營銷中如何突圍,，將是一個(gè)很大的問題,。從投資的角度而言，對于現(xiàn)階段仍然處于臨床前研發(fā)的PD-1/PD-L1藥物,，投資需要謹(jǐn)慎,。

● 布局其他靶點(diǎn)力爭單獨(dú)成功上市

其他的靶點(diǎn)沒有如此的擁擠，對于國內(nèi)的制藥企業(yè)來說,，與其加入擁擠的“me-too”行列,，不如沉下心仔細(xì)梳理目前腫瘤免疫靶點(diǎn)，努力爭做原創(chuàng),。從投資的角度而言,，投資的公司必須具備真正的優(yōu)勢,，包括新的模式、全新靶點(diǎn),、全新方式等,。同時(shí)，在可能的情況下,，兼顧和PDx搭檔的次要目的,。

根據(jù)假設(shè)，靶向兩條或多條通路,，包括靶向兩種或多種免疫檢查點(diǎn),，將是對抗疾病的更有效的方法。例如,，可將免疫檢查點(diǎn)CTLA-4和PD聯(lián)用,，由于共刺激因子信號(hào)通路在功能上并不重疊，因此雙重抑制將帶來雙重的甚至是協(xié)同的效果,。目前國外正在開展的大量聯(lián)合臨床研究,，基本都是基于PDx進(jìn)行聯(lián)合，因此,，早期布局和PDx聯(lián)合將具有重要的市場推廣價(jià)值,。

另外，需要仔細(xì)研究國外相關(guān)藥企相關(guān)藥物的專利保護(hù)情況,，避免陷于可能的專利糾紛,。例如，傳統(tǒng)申請的專利一般保護(hù)抗體的結(jié)構(gòu)本身,，這種情況下很難阻止后來者開發(fā)同靶點(diǎn)的抗體藥物,，所以國際上像PD-1抗體才會(huì)發(fā)生多達(dá)數(shù)十家開發(fā)的情況。現(xiàn)在越來越多的跨國制藥企業(yè)申請靶點(diǎn)表位保護(hù)專利,，前段時(shí)間發(fā)生的安進(jìn)和賽諾菲關(guān)于PCSK-9點(diǎn)專利訴訟主要是安進(jìn)起訴賽諾菲侵犯了安進(jìn)點(diǎn)靶點(diǎn)表位專利,。如果表位保護(hù)逐步成為主流，那么抗體藥物的專利保護(hù)就更為森嚴(yán),，后來者挑戰(zhàn)難度大大增加,，“me-too”藥物的篩選成本將大大增加。

需要注意的是,，對于投資的藥物,，僅有新穎性是不夠的，還需要轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的前期研究以及盡早尋找出如何與基礎(chǔ)療法聯(lián)用,，最好能在臨床前就能有所證明。

● 布局仿制品是否有價(jià)值

Opdivo與keytruda在中國專利到期時(shí)間最早在2026年,，仿制藥在中國上市的時(shí)間只能在2026年之后,，國內(nèi)的PD-1抗體藥預(yù)計(jì)上市銷售的時(shí)間在2021—2023年,，有3～5年的窗口期?？傮w而言,，仿制藥對于原研藥物影響不會(huì)太大。但是,，與前幾年相比,，中國生物藥研發(fā)能力大幅度提高，對國外生物新藥的跟進(jìn)速度很快,，在較短時(shí)間內(nèi)就可以開發(fā)出序列與國外產(chǎn)品不一樣,，而且有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的產(chǎn)品，并早于仿制藥上市,。因此,，未來中國生物仿制藥空間將越來越小。從政策角度而言,，依據(jù)《生物類似藥研發(fā)與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》,，開發(fā)仿制藥需要與原研藥在大多數(shù)研發(fā)環(huán)節(jié)進(jìn)行頭對頭比較，并進(jìn)行相似性評(píng)價(jià),。研發(fā)仿制藥的費(fèi)用和風(fēng)險(xiǎn)并不比新藥低,，因此布局腫瘤免疫藥物仿制品不是很有價(jià)值。

總之,，腫瘤免疫檢查點(diǎn)抑制劑仍將在未來5～10年中占有主導(dǎo)地位,，但如同所有的高競爭領(lǐng)域一樣，腫瘤免疫療法的戰(zhàn)場上有贏家也會(huì)有輸家,，中國制藥企業(yè)在這一快速變革領(lǐng)域是否能彎道超車,，將值得期待。同時(shí),，在國內(nèi)市場,，制藥企業(yè)能否制定出有差異性的研發(fā)和營銷戰(zhàn)略將會(huì)左右他們的命運(yùn)，這對于國內(nèi)新興生物制藥公司更是至關(guān)重要,。

本文刊載在《張江評(píng)論（生物醫(yī)藥專輯）》

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