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作者：周宇會(huì) 魏九峰 李國(guó)東 劉明 來(lái)源：國(guó)際腫瘤學(xué)雜志, 2017,44(10) : 762-766. 摘要 腫瘤細(xì)胞可以通過(guò)一種異常的糖代謝行為來(lái)逃避正常的細(xì)胞凋亡程序,，增強(qiáng)增殖和遷徙能力，這種異常的糖代謝行為叫作Warburg效應(yīng),，是腫瘤得以發(fā)病的關(guān)鍵因素,。Warburg效應(yīng)是腫瘤細(xì)胞在有氧的情況下通過(guò)一系列分子機(jī)制來(lái)削弱有氧呼吸，進(jìn)行高效糖酵解反應(yīng),，進(jìn)而獲得大量三磷酸腺苷(ATP),，以及制造適合腫瘤細(xì)胞生存的微環(huán)境，為腫瘤細(xì)胞制造了增殖優(yōu)勢(shì),。并且，Warburg效應(yīng)通過(guò)局部低氧抑制T淋巴細(xì)胞的監(jiān)控和殺傷力,，制造腫瘤免疫逃逸,。通過(guò)抑制Warburg效應(yīng)相關(guān)通路，一些抗腫瘤藥物如2-脫氧-D-葡萄糖,、二氯乙酸等,，可以更有效地抑制Warburg效應(yīng)帶來(lái)的腫瘤細(xì)胞增殖優(yōu)勢(shì)和免疫逃逸，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和促進(jìn)腫瘤細(xì)胞死亡,。另外,，健康的飲食習(xí)慣也對(duì)抑制Warburg效應(yīng)起著關(guān)鍵作用。但是目前針對(duì)Warburg效應(yīng)還有很多待解決的問(wèn)題,，隨著對(duì)Warburg效應(yīng)的進(jìn)一步研究,，各種抗腫瘤藥物的效果將被重新評(píng)估，為腫瘤防治提供新的理論基礎(chǔ)和研究方向,。 1956年,，德國(guó)生理學(xué)家Warburg發(fā)現(xiàn)了腫瘤細(xì)胞的一種異常代謝,，以有氧糖酵解的形式在腫瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起著重要作用，通過(guò)這一異常能量代謝,，腫瘤細(xì)胞可以獲得相關(guān)能力來(lái)逃避正常的細(xì)胞凋亡程序,，進(jìn)行增殖和遷徙，因此這一異常代謝成為了腫瘤研究領(lǐng)域的重點(diǎn)課題,，這就是Warburg效應(yīng)[1],。正常細(xì)胞體內(nèi)，葡萄糖會(huì)維持一個(gè)平衡狀態(tài),，在缺氧狀態(tài)時(shí),，葡萄糖會(huì)轉(zhuǎn)變?yōu)楸徇M(jìn)而轉(zhuǎn)變?yōu)槿樗幔?dāng)氧含量正常時(shí),，丙酮酸會(huì)進(jìn)入三羧酸循環(huán),。而腫瘤細(xì)胞即使在有氧情況下也不利用線粒體氧化磷酸化產(chǎn)能，轉(zhuǎn)而利用有氧糖酵解,，即Warburg效應(yīng),。目前，人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)Warburg效應(yīng)存在于很多類型的腫瘤細(xì)胞,，如果解開(kāi)了其調(diào)控機(jī)制之謎,，如線粒體氧化磷酸化損傷、糖代謝酶表達(dá)異常,、癌基因激活,、抑癌基因失活和腫瘤微環(huán)境改變等[1]，將為腫瘤預(yù)防,、研究和治療提供幫助?，F(xiàn)對(duì)目前Warburg效應(yīng)在腫瘤中的研究進(jìn)展作一綜述。 在Warburg效應(yīng)發(fā)現(xiàn)之初,，科研工作者就發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞中線粒體功能受損,，導(dǎo)致有氧呼吸出現(xiàn)缺陷，高濃度的含氧量也不能抑制乳酸的生成[1],。因此,，人們對(duì)線粒體中與代謝相關(guān)的酶基因進(jìn)行了大量研究，結(jié)果表明,，癌細(xì)胞線粒體中DNA含量少于正常細(xì)胞,，并且存在著大量的基因突變和轉(zhuǎn)錄本的減少。并且基因突變直接影響線粒體電子傳遞鏈功能,，降低氧化磷酸化能力,。進(jìn)一步研究表明，癌細(xì)胞電子傳遞鏈中的電子會(huì)從細(xì)胞色素復(fù)合物中逃逸，尤其是復(fù)合物Ⅰ(COXⅠ)和復(fù)合物Ⅲ(COXⅢ),，逃逸的電子會(huì)進(jìn)一步與氧分子相結(jié)合,，生成超氧化物陰離子自由基(O2－)以及其他活性氧，活性氧會(huì)導(dǎo)致線粒體DNA分子斷裂,，進(jìn)而造成癌細(xì)胞線粒體DNA減少,。另外，研究表明癌細(xì)胞線粒體中琥珀酸脫氫酶(succinate dehydrogenase,，SDH)和延胡索酸合成酶(fumarate hydratase,，F(xiàn)H)表達(dá)受到影響。SDH在三羧酸循環(huán)中起到重要作用,，主要負(fù)責(zé)催化琥珀酸向延胡索酸轉(zhuǎn)化,，已有研究表明，SDH突變會(huì)導(dǎo)致人頭頸部副神經(jīng)節(jié)瘤的發(fā)生,。并且,，與SDH類似，F(xiàn)H在三羧酸循環(huán)中起到催化延胡索酸向蘋(píng)果酸轉(zhuǎn)化的作用,，其突變會(huì)導(dǎo)致卵巢癌,、乳腺癌等發(fā)生。SDH和FH的突變會(huì)導(dǎo)致琥珀酸和延胡索酸的積累,，而這一系列的反應(yīng)會(huì)抑制脯氨酸羥化酶活性,，而低氧誘導(dǎo)因子需要在脯氨酸羥化酶的作用下羥化降解，因此,，即使在正常氧水平下,，低氧誘導(dǎo)因子因無(wú)法降解而大量積累，導(dǎo)致了癌細(xì)胞有氧呼吸反應(yīng)的缺陷和糖酵解反應(yīng)的進(jìn)行[2],。 許多研究表明,，腫瘤細(xì)胞中1，6-二磷酸果糖酶活性下調(diào),，會(huì)導(dǎo)致1,，6-二磷酸果糖大量積累，而1,，6-二磷酸果糖會(huì)刺激糖酵解反應(yīng)發(fā)生。并且,，糖酵解反應(yīng)的進(jìn)行會(huì)導(dǎo)致三磷酸甘油的大量積累和線粒體膜間隙氫離子(H＋)轉(zhuǎn)運(yùn)的減少,，導(dǎo)致細(xì)胞質(zhì)中還原型輔酶Ⅰ被乳酸鹽脫氫酶氧化為氧化態(tài)NAD＋，而這一過(guò)程會(huì)促進(jìn)丙酮酸轉(zhuǎn)化為乳酸[3],。并且,，H＋轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)線粒體膜間隙減少，會(huì)導(dǎo)致其在細(xì)胞外大量積累，最終導(dǎo)致癌細(xì)胞之間的微環(huán)境酸化,，而酸化的微環(huán)境又對(duì)糖酵解有促進(jìn)作用,，這樣會(huì)進(jìn)一步促進(jìn)糖酵解反應(yīng)的進(jìn)行，使更多的乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)出細(xì)胞進(jìn)入微環(huán)境和H＋留在細(xì)胞外,，導(dǎo)致微環(huán)境進(jìn)一步酸化,，促進(jìn)癌細(xì)胞糖酵解發(fā)生[4]。 并且,，實(shí)體瘤中心微脈管密集,，造成一種低氧環(huán)境，這也會(huì)導(dǎo)致癌細(xì)胞正常有氧呼吸系統(tǒng)的關(guān)閉和無(wú)氧糖酵解系統(tǒng)的開(kāi)啟,，促使癌細(xì)胞以糖酵解作為能量供給的主要形式,。而糖酵解過(guò)程所產(chǎn)生的少量三磷酸腺苷(adenosine triphosphate，ATP)導(dǎo)致癌細(xì)胞ATP不足,，進(jìn)而解除細(xì)胞對(duì)能量代謝調(diào)節(jié)器基因PFKFB的抑制作用,。有研究表明，過(guò)表達(dá)PFKFB4基因會(huì)激活缺氧誘導(dǎo)因子(hypoxia-inducible factor,，HIF)活性,，促進(jìn)糖酵解反應(yīng)的發(fā)生[5]。 眾多證據(jù)表明,，癌細(xì)胞可以通過(guò)糖酵解反應(yīng)獲得大量ATP主要與蛋白酶B信號(hào)通路相關(guān),。首先，蛋白酶B參與控制細(xì)胞膜葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(glucose transporter 1,，GLUT1)跨膜轉(zhuǎn)運(yùn),，因此促進(jìn)癌細(xì)胞對(duì)葡萄糖的大量攝入。其次,，蛋白酶B調(diào)控脂肪酸合成和β氧化,，促進(jìn)ATP合成，并且在此過(guò)程中,，蛋白酶B可以通過(guò)激活下游哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,，mTOR)來(lái)調(diào)控糖酵解相關(guān)基因表達(dá)。此外,，研究表明,，在癌細(xì)胞內(nèi)HIF1的大量表達(dá)也會(huì)導(dǎo)致人類腺激肽釋放酶的高表達(dá)。HIF1參與GLUT1的調(diào)控,，并且是糖酵解過(guò)程中主要參與葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)的酶,，HIF1可以通過(guò)抑制丙酮酸脫氫酶的磷酸化來(lái)阻止乙酰丙酮酸轉(zhuǎn)化為乙酰輔酶A，進(jìn)而抑制氧化磷酸化,，而在這一過(guò)程中,，c-Myc蛋白也與HIF1發(fā)揮著類似的作用。另外，正常細(xì)胞內(nèi)P53通過(guò)抑制GLUT1轉(zhuǎn)錄激活來(lái)調(diào)控氧化呼吸作用和糖酵解反應(yīng)的平衡,，但是癌細(xì)胞內(nèi)P53缺失會(huì)導(dǎo)致核轉(zhuǎn)錄因子-κB通路的激活,，導(dǎo)致GLUT3的高表達(dá)和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)速率的提升。因此,，癌細(xì)胞內(nèi)HIF1,、c-Myc和P53作為3個(gè)重要的轉(zhuǎn)錄因子，將細(xì)胞氧化呼吸反應(yīng)轉(zhuǎn)化為糖酵解反應(yīng)[6],。 首先,，Warburg效應(yīng)為癌細(xì)胞提供生長(zhǎng)增殖優(yōu)勢(shì)。Warburg效應(yīng)通過(guò)導(dǎo)致癌細(xì)胞有氧呼吸反應(yīng)的缺陷和糖酵解反應(yīng)的進(jìn)行,、微環(huán)境進(jìn)一步酸化和促進(jìn)癌細(xì)胞糖酵解發(fā)生以及誘導(dǎo)各種促進(jìn)糖酵解反應(yīng)的轉(zhuǎn)錄因子,，增強(qiáng)了癌細(xì)胞糖酵解能力，為癌細(xì)胞提供了一種高效利用糖類產(chǎn)生ATP的方式,。通過(guò)這種方式促進(jìn)癌細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取,，增加了ATP和細(xì)胞生長(zhǎng)所需的很多代謝前體物質(zhì)的產(chǎn)量。這為癌細(xì)胞DNA復(fù)制,、蛋白質(zhì)合成提供了能量和原材料,，進(jìn)而支持了腫瘤的生長(zhǎng)發(fā)展[1]，如蛋白激酶B(Akt)就是一種增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞糖酵解的重要基因,，它編碼一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶,，處于磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)-Akt信號(hào)通路的核心位置，促進(jìn)葡萄糖載體定位到腫瘤細(xì)胞膜和維持己糖激酶活性等多種轉(zhuǎn)錄后機(jī)制,，刺激糖攝取和糖酵解,。另外Akt還可以促進(jìn)細(xì)胞體積增大、代謝活性增強(qiáng)和細(xì)胞存活,。并且,，Warburg效應(yīng)過(guò)程中所影響的多種酶具有阻止癌細(xì)胞凋亡、增強(qiáng)侵襲性的作用,，這對(duì)腫瘤的發(fā)生發(fā)展有直接的影響,，如Warburg效應(yīng)中激活的蛋白酶B可以通過(guò)激活己糖激酶2(hexokinase 2，HK2)來(lái)抑制癌細(xì)胞凋亡,，Warburg效應(yīng)中抑制的1,，6-二磷酸果糖酶是糖異生途徑中的限速酶，該酶的抑制可促進(jìn)腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移[7],。 其次,，T淋巴細(xì)胞是維持機(jī)體健康、免于疾病的重要防線,，然而癌細(xì)胞可通過(guò)各種原因?qū)е耇淋巴細(xì)胞免疫監(jiān)控和殺傷力喪失，這種情況被稱為腫瘤免疫逃逸[8]。Warburg效應(yīng)促進(jìn)癌細(xì)胞在微環(huán)境有限的供血條件下,，與效應(yīng)T細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)攝取葡萄糖,，為腫瘤免疫逃逸提供了幫助。T淋巴細(xì)胞包含各種亞群,，其中效應(yīng)T細(xì)胞主要以無(wú)氧酵解為主要能量代謝方式,。并且，效應(yīng)T細(xì)胞增殖過(guò)程中合成的核酸,、蛋白質(zhì)等需要大量的能量依賴,，Warburg效應(yīng)導(dǎo)致的癌細(xì)胞生長(zhǎng)優(yōu)勢(shì)大量攝取葡萄糖，而葡萄糖的缺乏可導(dǎo)致能量的缺乏,，最終導(dǎo)致效應(yīng)T細(xì)胞的增殖受抑制[9],。低氧環(huán)境中，效應(yīng)T細(xì)胞磷酸腺苷與二磷酸腺苷的比值(AMP/ADP)顯著升高,，導(dǎo)致肝激酶B1激活腺苷酸活化蛋白激酶α1,。腺苷酸活化蛋白激酶α1被認(rèn)為是T淋巴細(xì)胞對(duì)微環(huán)境中葡萄糖濃度的感受器，其被低糖環(huán)境激活后,，抑制T淋巴細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)的關(guān)鍵分子mTORC1,，進(jìn)而抑制效應(yīng)T細(xì)胞的增殖和分化。 最后,，Warburg效應(yīng)促進(jìn)細(xì)胞糖酵解反應(yīng)的進(jìn)行,，產(chǎn)生大量乳酸，這些乳酸在造成微環(huán)境酸化的同時(shí),，可經(jīng)由單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(monocarboxylate transporter,，MCT)轉(zhuǎn)運(yùn)出細(xì)胞，在內(nèi)皮細(xì)胞激活白細(xì)胞介素-8通路,，使內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生細(xì)胞遷移,，為血管生成提供基礎(chǔ)，并且通過(guò)促進(jìn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子生成而促進(jìn)血管生成[10],。另外乳酸促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞白細(xì)胞介素-8基因表達(dá),，也對(duì)血管生成起到促進(jìn)作用[11]。這些作用都幫助Warburg效應(yīng)促進(jìn)腫瘤形成,。同時(shí),，T淋巴細(xì)胞糖酵解產(chǎn)生的乳酸向細(xì)胞外轉(zhuǎn)運(yùn)能力與細(xì)胞內(nèi)外的乳酸濃度比密切相關(guān)。癌細(xì)胞釋放的大量乳酸使T淋巴細(xì)胞周圍乳酸濃度升高,，這抑制了T淋巴細(xì)胞糖酵解產(chǎn)生乳酸的外排,，導(dǎo)致T淋巴細(xì)胞細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的酸化，也造成了T淋巴細(xì)胞糖酵解受到抑制,，促進(jìn)腫瘤免疫逃逸[12],。因此乳酸的生成為腫瘤生存優(yōu)勢(shì)和免疫逃逸創(chuàng)造了條件,，并且，在實(shí)體瘤中,，腫瘤乳酸代謝與癌侵襲密切相關(guān),。一方面，腫瘤細(xì)胞通過(guò)乳酸誘導(dǎo)的血管生成為細(xì)胞遷移創(chuàng)造了環(huán)境,，導(dǎo)致遷移細(xì)胞增多[10],；另一方面，腫瘤細(xì)胞釋放大量乳酸到細(xì)胞外,，使細(xì)胞內(nèi)外乳酸濃度比發(fā)生變化,，免疫細(xì)胞由于不能釋放出自身乳酸，從而最終因自身乳酸窒息而亡,，導(dǎo)致免疫逃逸,，也促進(jìn)了腫瘤轉(zhuǎn)移[11]。已有實(shí)驗(yàn)證實(shí)乳酸可以通過(guò)MCT1,、MCT4進(jìn)入內(nèi)皮細(xì)胞并轉(zhuǎn)運(yùn),，刺激轉(zhuǎn)錄核因子-κB/白細(xì)胞介素-8通路引起細(xì)胞遷移和血管生成，而且伴隨著H＋的運(yùn)輸,，細(xì)胞內(nèi)pH值下降,，酸性環(huán)境也會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)毒性T細(xì)胞的功能下降[10]。一系列反應(yīng)促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸,，為癌細(xì)胞營(yíng)造了更適合轉(zhuǎn)移侵襲的環(huán)境,，逃避了代謝壓力，從而避免凋亡,。乳酸的積累是腫瘤微環(huán)境改變的一個(gè)重要方面,，是腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的一個(gè)決定性事件。 Warburg效應(yīng)為腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)提供優(yōu)勢(shì)依賴于糖酵解途徑,。因此,，一些藥物通過(guò)調(diào)控細(xì)胞能量獲取途徑，改善線粒體氧化磷酸化缺陷,，抑制糖酵解,，可以有效地抑制Warburg效應(yīng)重要通路，進(jìn)而為通過(guò)抑制Warburg效應(yīng)來(lái)抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)優(yōu)勢(shì)和促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的死亡提供了新的抗腫瘤策略,。 2-脫氧-D-葡萄糖(2-deoxy-D-glucose,，2-DG)是一種已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)具有抗腫瘤效應(yīng)的藥物，2-DG抗腫瘤效應(yīng)主要來(lái)自于其調(diào)控細(xì)胞能量代謝,、促進(jìn)氧化應(yīng)激,、促進(jìn)細(xì)胞自噬等功能[13]。近來(lái)有研究表明,，2-DG也可以通過(guò)抑制Warburg效應(yīng)來(lái)達(dá)到抗腫瘤效果[13],。2-DG在進(jìn)入細(xì)胞后可以被HK2磷酸化為6-磷酸-2-脫氧-D-葡萄糖,，而6-磷酸-2-脫氧-D-葡萄糖不可被糖酵解反應(yīng)利用，因此抑制了癌細(xì)胞糖酵解反應(yīng)的進(jìn)行,，癌細(xì)胞ATP合成因此減少,，而ATP與磷酸腺苷比例的縮小會(huì)導(dǎo)致腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)激活，進(jìn)而導(dǎo)致mTOR磷酸化和失活,，并且，大量積累的6-磷酸-2-脫氧-D-葡萄糖通過(guò)非競(jìng)爭(zhēng)抑制效應(yīng)抑制了HK2的活性[14],。另外,，在ATP減少的過(guò)程中，癌細(xì)胞內(nèi)的P53可以利用ATP的減少來(lái)重新調(diào)整細(xì)胞氧化呼吸反應(yīng)和糖酵解反應(yīng)的平衡,，使其恢復(fù)到平衡狀態(tài)[15],。因此2-DG多方面抑制了Warburg效應(yīng)，阻斷癌細(xì)胞的細(xì)胞周期,，進(jìn)而抑制癌細(xì)胞的生長(zhǎng),，導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡。 另外,，二氯乙酸是一種用來(lái)治療糖尿病患者糖類與脂類代謝異常的特效藥物,。近年來(lái)研究表明，糖尿病與腫瘤有著密切的聯(lián)系[16],，因此二氯乙酸對(duì)癌細(xì)胞的抑制效果也受到關(guān)注,。研究表明，二氯乙酸可激活丙酮酸脫氫酶復(fù)合物,，而丙酮酸脫氫酶復(fù)合物主要存在于線粒體基質(zhì),，是氧化磷酸化反應(yīng)的重要參與者，直接調(diào)控β氧化等與有氧呼吸相關(guān)的反應(yīng)[17],。在癌細(xì)胞中,，丙酮酸脫氫酶復(fù)合物會(huì)被丙酮酸脫氫酶激酶磷酸化，進(jìn)而失去其活性,，而二氯乙酸可以通過(guò)抑制丙酮酸脫氫酶激酶來(lái)保持丙酮酸脫氫酶復(fù)合物的活性,。相關(guān)數(shù)據(jù)表明，在口服二氯乙酸15～30 min后,，高乳酸血癥患者體內(nèi)乳酸水平會(huì)顯著下降,，因此二氯乙酸可通過(guò)抑制Warburg效應(yīng)來(lái)抑制癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖。 最后,，3-溴丙酮酸(3-bromo pyruvic acid,，3-BP)也是一種被廣泛認(rèn)可的可以抑制糖酵解反應(yīng)的藥物。實(shí)驗(yàn)表明,，經(jīng)3-BP處理后的肺癌模型大鼠耗糖量顯著低于未經(jīng)處理的肺癌模型大鼠,，這證明3-BP顯著抑制了大鼠癌細(xì)胞對(duì)糖的分解利用,。利用大鼠肝癌模型實(shí)驗(yàn)對(duì)其機(jī)制進(jìn)行相關(guān)研究，結(jié)果表明癌細(xì)胞的乳酸運(yùn)載體無(wú)法將3-BP與乳酸進(jìn)行有效區(qū)分,，因此運(yùn)送很多3-BP進(jìn)入細(xì)胞,，從而抑制了細(xì)胞ATP合成。另外,，有實(shí)驗(yàn)表明,，3-BP還可以通過(guò)非P53途徑促進(jìn)癌細(xì)胞死亡，進(jìn)而達(dá)到抑制腫瘤的作用,。 這些結(jié)果均表明,，相關(guān)藥物若可以抑制Warburg效應(yīng)相關(guān)通路，如糖酵解,、重要轉(zhuǎn)錄因子等,，都可以很好地達(dá)到抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖的效果，進(jìn)而發(fā)揮明確的抗腫瘤效應(yīng),。因此,，通過(guò)阻斷Warburg效應(yīng)來(lái)抗腫瘤是一個(gè)重要的研究方向。 另外,，促進(jìn)糖酵解向有氧氧化轉(zhuǎn)變也是抑制Warburg效應(yīng)治療腫瘤的一個(gè)新思路,，當(dāng)細(xì)胞從糖酵解獲得ATP轉(zhuǎn)而通過(guò)線粒體氧化磷酸化獲能時(shí)，可以提高腫瘤細(xì)胞對(duì)抗癌藥物的敏感性,。如通過(guò)二氯乙酸抑制磷酸肌醇依賴性蛋白激酶1而激活丙酮酸脫氫酶,，促進(jìn)乳酸變?yōu)楸徇M(jìn)而進(jìn)入線粒體氧化，這對(duì)線粒體氧化磷酸化損傷的腫瘤尤為有效,。二氯乙酸還可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞線粒體產(chǎn)生活性氧,，而對(duì)正常細(xì)胞沒(méi)有此作用，因此對(duì)線粒體功能完整的腫瘤細(xì)胞單純抑制糖酵解效果有限,，如果同時(shí)應(yīng)用線粒體呼吸活性抑制劑來(lái)強(qiáng)化殺傷腫瘤細(xì)胞作用,，效果非常顯著。 腫瘤通過(guò)免疫逃逸獲得生長(zhǎng)繁殖也是Warburg效應(yīng)提高腫瘤發(fā)生率的一個(gè)重要機(jī)制[8],。而腫瘤產(chǎn)生的一系列可溶性因子是能夠直接或間接抑制免疫反應(yīng)的重要因素,，如卵巢癌細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子、黑色素瘤細(xì)胞分泌的CCL2等,。因此,，阻斷這些因素的作用對(duì)誘導(dǎo)有效的抗腫瘤免疫反應(yīng)具有重要的作用。另外,，阻斷細(xì)胞內(nèi)抑制性信號(hào)通路,，也是通過(guò)抑制Warburg效應(yīng)引起免疫逃逸進(jìn)而增強(qiáng)抗腫瘤效應(yīng)的新策略，如信號(hào)傳導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活子3已經(jīng)被證實(shí)是腫瘤免疫治療中的重要靶分子,，利用信號(hào)傳導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活子3可以有效地恢復(fù)T淋巴細(xì)胞殺傷力和監(jiān)控能力,，恢復(fù)機(jī)體自身的抗腫瘤效應(yīng),。 飲食與健康的關(guān)系非常密切，相關(guān)研究表明,，低卡路里攝入可以顯著延長(zhǎng)人的壽命,，對(duì)其機(jī)制研究表明，這與抑制mTOR活性以及激活去乙?；富钚韵嚓P(guān)[18],。低卡路里延長(zhǎng)人壽命的主要機(jī)制是減少腫瘤的發(fā)病率。實(shí)驗(yàn)表明,，過(guò)表達(dá)體內(nèi)單?；视椭缚蓪?dǎo)致游離脂肪酸的大量積累，最終導(dǎo)致肥胖,，致密的脂肪細(xì)胞會(huì)使細(xì)胞團(tuán)內(nèi)部處于缺氧狀態(tài)，繼而細(xì)胞糖酵解反應(yīng)與有氧呼吸反應(yīng)平衡破壞,，Warburg效應(yīng)促進(jìn)細(xì)胞癌變和增殖[19],。因此，不健康的飲食也是引起Warburg效應(yīng)的一個(gè)關(guān)鍵因素,，反之,，控制飲食的健康也是治療腫瘤的一個(gè)新手段。 腫瘤細(xì)胞代謝的改變給腫瘤微環(huán)境造成了非常大的影響,，使微環(huán)境pH值和代謝產(chǎn)物都發(fā)生了相應(yīng)的變化,，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的Warburg效應(yīng)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的糖酵解反應(yīng),，為腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)提供了大量中間產(chǎn)物和能量,，使得腫瘤細(xì)胞獲得生長(zhǎng)優(yōu)勢(shì)，逃避代謝壓力,，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞免疫逃逸,，并且增強(qiáng)了其侵襲能力，也為轉(zhuǎn)移提供了合適的環(huán)境和條件,。許多藥物如抗新生血管藥物的機(jī)制主要是抑制微環(huán)境中新生血管的生成,，從而減少腫瘤細(xì)胞發(fā)生血行轉(zhuǎn)移的可能，同時(shí)減少微環(huán)境中營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和氧供應(yīng),，但是腫瘤Warburg效應(yīng)導(dǎo)致的腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)優(yōu)勢(shì),，使得微環(huán)境中營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的缺乏對(duì)其他細(xì)胞的影響大于腫瘤細(xì)胞，如對(duì)免疫細(xì)胞的影響可導(dǎo)致腫瘤免疫逃逸,。另外,，缺氧環(huán)境也有利于多種信號(hào)通路的活化，從而促進(jìn)癌細(xì)胞增殖,。因此,，目前許多抗癌藥物還需要從Warburg效應(yīng)方面重新評(píng)估,。 Warburg效應(yīng)使癌細(xì)胞通過(guò)提高糖酵解速率高效地利用葡萄糖，不僅為癌細(xì)胞的生長(zhǎng)增殖提供了ATP,，還為腫瘤細(xì)胞生物合成提供了大量中間產(chǎn)物,，并且為癌細(xì)胞創(chuàng)造了適合生存的微環(huán)境，促進(jìn)了癌細(xì)胞的快速生長(zhǎng),，幫助其逃避代謝壓力如氧化損傷等,，以及逃避細(xì)胞凋亡和機(jī)體免疫，同時(shí)增強(qiáng)了細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移能力,。因此,，研究者需要進(jìn)一步研究Warburg效應(yīng)的產(chǎn)生機(jī)制，針對(duì)癌細(xì)胞Warburg效應(yīng)所產(chǎn)生的糖代謝特點(diǎn),，重新評(píng)估各種藥物的抗癌效果,，進(jìn)而有效地利用藥物以及優(yōu)化飲食配置等達(dá)到治療和預(yù)防腫瘤的作用。另外,，Warburg效應(yīng)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞已糖酵解途徑獲得生長(zhǎng)優(yōu)勢(shì),，因此，利用糖酵解過(guò)程的代謝特點(diǎn)設(shè)計(jì)抗腫瘤藥物不失為一巧妙的途徑,。如果可以掌握篩選腫瘤細(xì)胞特異性高表達(dá)糖酵解酶亞型的手段,，特異地抑制腫瘤糖酵解反應(yīng)，將是通過(guò)Warburg效應(yīng)抑制腫瘤生長(zhǎng)的可行方案,。同時(shí),，腫瘤細(xì)胞異質(zhì)性和微環(huán)境可變性使得糖酵解酶表達(dá)和活性呈多種變化，因此單一糖酵解酶的靶向治療作用相對(duì)有限,，針對(duì)多個(gè)糖酵解酶靶點(diǎn)的聯(lián)合治療方案可能會(huì)取得更好的效果,。綜上所述，對(duì)Warburg效應(yīng)的研究為腫瘤防治提供了非常重要的理論基礎(chǔ)和新的研究方向,。 |
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