帶大家走進一篇曾經(jīng)名噪一時的舊文,，Science權(quán)威發(fā)布：癌癥早診特異度高達99%,，液體活檢強勢來襲！有沒有想起點什么,？想不起來就對了,，因為今天這個話題，說起來有點臉疼……

沒錯,，前段時間,，一個名叫CancerSEEK的液體活檢（liquid biopsy）技術(shù)在Science上大火了一把！這項由約翰·霍普金斯大學(xué)腫瘤學(xué)家Nickolas Papadopoulos領(lǐng)銜的研究指出,，運用CancerSEEK的液體活檢技術(shù)檢測包括卵巢癌,、肝癌在內(nèi)的8種常見腫瘤檢測的中位敏感性達到了70%（P <>！

逆天了,！只要抽點血就能早期診斷腫瘤,，還能在預(yù)后判斷和療效監(jiān)測等多個方面大顯神威！血液中的循環(huán)腫瘤細胞（CTCs）,、循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）,、循環(huán)RNA（ctRNA）和外泌體（exosome）等均可作為檢測目標(biāo)。看來,，組織活檢要被掃進歷史的垃圾堆了,！

說大話的好處就是莫名地覺得希望無限，說著說著自己都信了,，壞處就是打臉的時候也異常地疼,。

的確，液體活檢比起組織活檢,，創(chuàng)傷更小，速度更快,，能夠反復(fù)進行,，還能反應(yīng)腫瘤的整體情況，克服組織活檢的許多局限性,。然而,，作為一項新興技術(shù)，由于投入應(yīng)用的時間不長,，液體活檢積累的數(shù)據(jù)遠沒有組織活檢來得豐富,，相應(yīng)地，應(yīng)用于臨床的循證證據(jù)也尚顯不足,。

針對這種情況,，美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）和美國病理學(xué)家協(xié)會（CAP）可坐不住了——你小子還不知道可不可靠呢！我們可要擦亮眼睛好好評估一番,！——兩大協(xié)會的大佬們齊聚一堂,、討論一番，決定啟動一項聯(lián)合分析,，看看ctDNA在臨床上到底有沒有用,？到底實用不實用？

圖1 發(fā)表在JCO上的ASCO & CAP聯(lián)合評估

大佬們通過檢索2007年至2017年發(fā)表的關(guān)于實體瘤ctDNA檢測的文獻,，共發(fā)現(xiàn)了1338篇相關(guān)文獻,，從中選擇了390篇加上專家委員會提供的31篇文獻，在閱讀全文后,，最終納入了77篇文獻作為此次匯總分析的參考文獻,。經(jīng)過一番激烈的討論之后，這項聯(lián)合評估在Journal of Clinical Oncology以及Archives of Pathology & Laboratory Medicine兩本期刊上同時發(fā)布,。

聯(lián)合評估的結(jié)論認為,，雖然有一些證據(jù)證明了ctDNA檢測在某些晚期腫瘤中的臨床有效性和實用性，但目前ctDNA用于大多數(shù)晚期腫瘤以及腫瘤的早期診斷,、療效監(jiān)測,、殘留病變檢測等方面的有效性和實用性證據(jù)依然不足，沒有證據(jù)表明ctDNA檢測能夠用于臨床試驗之外的腫瘤篩查,。

所謂的ctDNA（circulating tumor DNA）就是循環(huán)腫瘤DNA，指的是源自腫瘤細胞的無細胞DNA片段（cell-free DNA）,。在血漿或血清中常常存在來自多種細胞的的無細胞DNA片段,，通過檢測收集患者血液樣本中的無細胞DNA片段并檢測其中有無體細胞突變,，以推斷這些無細胞DNA片段中是否有ctDNA的存在。而相應(yīng)的監(jiān)測就稱為ctDNA檢測（ctDNA assey）,，或能用于腫瘤的普查篩查,、早期診斷、療法選擇,、療效監(jiān)測,、預(yù)后判斷等方方面面……

這次的聯(lián)合評估從ctDNA樣本的選擇及樣本的處理、檢測方法的有效性,、檢測結(jié)果的解讀和報告,、臨床的有效性和實用性四個方面對ctDNA在實體瘤中的應(yīng)用進行了解讀。

首先,，聯(lián)合評估比較了ctDNA檢測與組織活檢,，認為其具有創(chuàng)傷小、易重復(fù),、可反應(yīng)腫瘤整體情況的優(yōu)點,，但也指出了其準(zhǔn)確性依然有待商榷，許多因素諸如標(biāo)本收集,、儲存條件等均有可能影響檢測結(jié)果,。

表1  ctDNA檢測與組織活檢比較

在樣本選擇和處理方面的關(guān)鍵結(jié)論如下：

其次，檢測方法的有效性上,，由于尚且缺乏統(tǒng)一的方法和標(biāo)準(zhǔn),，分析的有效性、可重復(fù)性以及結(jié)果的通用性依然存疑,。在分析了大量文獻后,，專家提出了以下觀點：

再次,，在檢測結(jié)果的解讀和報告方面，專家們指出：

由此看來,，雖然液體活檢、ctDNA檢測的風(fēng)頭正旺,，得到了許多商業(yè)資本以及普通民眾的關(guān)注,，但實際上問題也還是不少——除了能夠確定血液是較好的檢測樣本之外，ctDNA的樣本處理,、分析標(biāo)準(zhǔn),、解讀報告的過程中還是有很多問題處于“同志仍需努力”的階段,。

不過,，依然有一些ctDNA檢測已經(jīng)獲得了批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床，比如美國FDA和歐洲藥品管理局就批準(zhǔn)了COBAS,，用于檢測非小細胞肺癌中的EGFR突變和結(jié)直腸癌中的KRAS突變,。中國CFDA也與2018年批準(zhǔn)了Super-ARMS用于肺癌EGFR突變的檢測。那么,，ctDNA檢測在臨床上的到底有沒有用呢,？

針對ctDNA檢測在臨床上應(yīng)用的有效性和實用性,，專家組分療法選擇,、療效判斷、復(fù)發(fā)監(jiān)測和腫瘤篩查四個方面進行了分別闡述,。

對于進展期腫瘤的療法選擇,，ctDNA是否有用呢,？要回答這一問題，最好的方法自然是開展前瞻性臨床研究,，可惜目前并沒有這樣的研究結(jié)果可以供我們參考,。于是，退而求其次,，專家們根據(jù)一些回顧性研究的結(jié)果提出,，ctDNA檢測的陽性結(jié)果或許能夠為非小細胞肺癌或結(jié)直腸癌的療法選擇提供一些參考,。然而,，對于ctDNA檢測結(jié)果為陰性的患者，仍然需要進一步以腫瘤組織活檢作為驗證手段,。

圖3 ctDNA檢測陰性患者仍需要以組織活檢驗證

雖然對于絕大部分患者，其血液ctDNA檢測結(jié)果和組織活檢結(jié)果一致,，但仍然有相當(dāng)一部分患者ctDNA會出現(xiàn)假陰性或假陽性的結(jié)果。出現(xiàn)假陰性的患者相對較多,，ctDNA不能檢測出其腫瘤的突變，但組織活檢卻能發(fā)現(xiàn)相應(yīng)的突變,，如果這群患者沒有進行組織活檢的驗證,，則可能錯過靶向療法；而出現(xiàn)假陽性結(jié)果的患者相對較少,，這群患者對于靶向療法的反應(yīng)估計也較差。

圖4 組織活檢與ctDNA檢測結(jié)果和治療策略

而在定量檢測ctDNA以監(jiān)測療效,，通過ctDNA監(jiān)測微小殘留病變復(fù)發(fā)以及ctDNA用于無癥狀人群的腫瘤篩查方面,，均沒有足夠的證據(jù)支持,。

ctDNA在臨床應(yīng)用中的關(guān)鍵結(jié)論如下：

雖然“液體活檢”的概念被大家炒得火熱,，但這一聯(lián)合評估還是告訴我們，需要理性期待這一技術(shù)的應(yīng)用,。

至少到目前為止,，這項技術(shù)鮮有走出臨床試驗，真正被臨床廣為應(yīng)用的——被批準(zhǔn)的幾項檢測技術(shù)也僅僅局限在非小細胞肺癌EGFR突變和結(jié)直腸癌KRAS突變的檢測,。想要看到它被推廣,，技術(shù)瓶頸的解決和大量的前瞻性臨床試驗必不可少。不過,，這不妨礙我們對這項技術(shù)滿懷期待，畢竟,，從篩查到復(fù)發(fā),，在腫瘤治療的每一個環(huán)節(jié)，都可能用得上它,，令人充滿無限遐想,。

ASCO和CAP雖然聲色俱厲，以嚴父嚴母的姿態(tài)對液體活檢一陣批斗,，不過最后還是滿臉慈愛的鼓勵道：新的證據(jù)正在不斷地涌現(xiàn)——隨著液體活檢技術(shù)的不斷更新,，也許下一個版本推出時，我們就能看到它在臨床上活躍的身影了,！