專家們從2007年至2017年發(fā)表的實(shí)體瘤ctDNA序列和拷貝數(shù)變異相關(guān)的1338 篇文獻(xiàn)中分析390篇,，最后從中選擇了77篇進(jìn)行匯總分析,，認(rèn)為，雖然ctDNA檢測的臨床有效性和實(shí)用性已在某些癌種上得到證實(shí),，但目前還沒有足夠證據(jù)證實(shí)在晚期癌癥中使用的絕大多數(shù)ctDNA檢測的有效性及實(shí)用性,。

對于ctDNA臨床有效性的評估結(jié)果顯示，基于PCR方法的檢測總體而言具有很高的特異性,，但敏感性還有待提高,，ctDNA檢測的陽性結(jié)果可以有效指導(dǎo)治療，檢測結(jié)果為陰性的患者還需要盡可能通過組織檢測進(jìn)行驗(yàn)證(如圖1),。除肺癌EGFR突變及結(jié)直腸癌KRAS突變,，尚沒有足夠證據(jù)顯示ctDNA在其他變異類型或其他癌種中具有臨床有效性。

圖1. 液態(tài)活檢陰性患者組織活檢驗(yàn)證流程圖

盡管人們對于ctDNA定量分析應(yīng)用于療效監(jiān)測充滿了期待,，然而相比定性檢測,，腫瘤負(fù)荷定量檢測的技術(shù)難度要大得多，包括實(shí)驗(yàn)的有效性,、可重復(fù)性,，結(jié)果的通用性及互用性等。雖然已有一些概念驗(yàn)證性研究證實(shí)了ctDNA的變化與多種實(shí)體瘤的腫瘤應(yīng)答及結(jié)局相關(guān),，或是證實(shí)ctDNA檢測可先于影像學(xué)發(fā)現(xiàn)耐藥突變并為臨床提前調(diào)整治療方案改變腫瘤結(jié)局提供可能,，但這些大多屬于回顧性研究,，相比現(xiàn)有的標(biāo)準(zhǔn)診療，目前并沒有令人信服的證據(jù)能夠證實(shí)依據(jù)ctDNA檢測結(jié)果改變治療方案能夠確實(shí)改變腫瘤結(jié)局或節(jié)省成本,。ctDNA定量檢測用于腫瘤動態(tài)檢測尚不具有臨床有效性,，更遑論臨床實(shí)用性。

就像白血病的微小殘留病檢測一樣,，人們希望ctDNA檢測能夠在早期腫瘤中起到類似的作用,。盡管已有一些研究發(fā)現(xiàn)ctDNA監(jiān)測與多個癌種復(fù)發(fā)風(fēng)險相關(guān)，但多為回顧性研究,，目前尚沒有足夠的前瞻性研究證據(jù)支撐ctDNA可用于經(jīng)治后微小殘留病復(fù)發(fā)監(jiān)測,，也沒有足夠證據(jù)顯示ctDNA用于復(fù)發(fā)監(jiān)測的假陰性及假陽性率，其臨床實(shí)用性更有待未來更多前瞻性研究提供支撐證據(jù),。

此外,，同樣也沒有足夠證據(jù)能夠證實(shí)ctDNA檢測可用于無癥狀人群的腫瘤早篩。由于檢測技術(shù)本身及生物學(xué)特性的原因,，ctDNA檢測用于腫瘤早篩易出現(xiàn)假陽性結(jié)果,，導(dǎo)致過度診斷。

目前,，組織仍是臨床上腫瘤基因檢測的首選,，但組織標(biāo)本取材困難、處理復(fù)雜以及標(biāo)本異質(zhì)性等都對臨床檢測產(chǎn)生了一定的局限性,，就此而言,，液體活檢尤其是ctDNA檢測的確是突破這些限制的理想之選(圖2)。雖然現(xiàn)有的臨床證據(jù)尚不足以完全支撐ctDNA在臨床上的有效性及應(yīng)用性,，但已有證據(jù)證實(shí)采用法規(guī)嚴(yán)格驗(yàn)證的ctDNA檢測結(jié)果可指導(dǎo)靶向治療,，這就要求我們在臨床使用中更需要使用合規(guī)的、具有明確臨床有效性證據(jù)的ctDNA檢測方法,。基于臨床有效性證據(jù),，目前全球范圍內(nèi)批準(zhǔn)的血液伴隨診斷試劑有且只有2個：美國FDA批準(zhǔn)羅氏Cobas試劑盒(用于肺癌EGFR突變檢測)；中國CFDA于2018年批準(zhǔn)的艾德生物Super-ARMS試劑盒(用于肺癌EGFR血液檢測),。

圖2. ctDNA檢測與組織檢測的比較

液體活檢無疑是腫瘤檢測領(lǐng)域的圣杯,，ASCO和CAP組成專家組的嚴(yán)格審查說明了目前我們距離這座圣杯尚遠(yuǎn)。上述全球范圍內(nèi)獲批的2款伴隨診斷試劑告訴我們目前腫瘤的液態(tài)活檢僅限于：肺癌,、血液,、EGFR基因檢測。相信隨著未來更多更強(qiáng)有力臨床證據(jù)的出現(xiàn),，液體活檢能真正走入臨床,、應(yīng)用于臨床，最終捧起這座圣杯,。

參考文獻(xiàn):

Merker JD, Oxnard GR, et al. J Clin Oncol. 2018 Mar 5

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