摘要：未足月胎膜早破（PPROM）病因復(fù)雜,，但感染是首要病因,。PPROM與感染互為因果。PPROM應(yīng)用抗生素可以降低母兒發(fā)病率及延長孕周,。PPROM確診后通過評估適宜期待保胎者應(yīng)第一時間行陰道和肛周的B族溶血性鏈球菌（GBS）篩查和中段尿培養(yǎng),，同時應(yīng)用廣譜抗生素。抗生素的選擇建議氨芐青霉素聯(lián)合紅霉素,，開始為靜脈滴注,，48 h后口服，共用藥7 d,。對于青霉素過敏者,，應(yīng)單獨(dú)使用紅霉素類抗生素。但GBS（ ）,，青霉素過敏者應(yīng)啟動其他敏感藥物,，孕周小于32周者應(yīng)用抗生素治療的益處更為明顯。孕周≥34周者則建議積極引產(chǎn),。是否應(yīng)用抗生素根據(jù)個體情況決定,，GBS（ ）者即使之前應(yīng)用了抗生素治療，在臨產(chǎn)后仍應(yīng)針對GBS應(yīng)用青霉素類藥物預(yù)防母胎感染,。嚴(yán)重感染者,，注意選用更廣譜的抗生素。

關(guān)鍵詞：早產(chǎn),；未足月胎膜早破,；抗生素

未足月胎膜早破（preterm premature rupture of membrane，PPROM）是指在妊娠37周前在臨產(chǎn)前胎膜發(fā)生破裂,。未足月單胎妊娠胎膜早破發(fā)生率為2%～4%,，雙胎妊娠PPROM發(fā)生率為20%以上，PPROM是早產(chǎn)的主要原因之一［1-3］,。PPROM所致的早產(chǎn)占總早產(chǎn)的30%～40%,。胎膜早破（PROM）的診治，尤其是PPROM的處理策略,，一直是產(chǎn)科臨床工作中的棘手問題,。2015年中華醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科學(xué)分會產(chǎn)科學(xué)組參考國外指南和國內(nèi)具體情況發(fā)布了PROM的診治指南［2］，指南中依據(jù)不同孕周的PPROM給出了處理的原則,，特別建議對于PPROM監(jiān)測感染征象,，及時發(fā)現(xiàn)和診斷絨毛膜羊膜炎，對所有的PPROM在第一時間內(nèi)應(yīng)用抗生素預(yù)防感染,。但限于指南的原則性和篇幅,，沒有深入探討抗生素使用。本文將結(jié)合現(xiàn)在的研究進(jìn)展進(jìn)一步深入探討在臨床實(shí)踐中抗生素的使用時機(jī),、應(yīng)用方法,、抗生素的種類、應(yīng)用的時限及應(yīng)用抗生素對母胎結(jié)局的影響,。

1    PPROM病因及發(fā)生早產(chǎn)的可能機(jī)制

        PPROM有諸多高危因素和病因,。亞臨床宮內(nèi)感染和近宮頸內(nèi)口處胎膜的局部炎癥是PPROM的主要原因,。具有下述高危因素者更容易發(fā)生PPROM。這些高危因素同時是亞臨床宮內(nèi)感染的高危因素和可能的原因,。母體的高危因素有反復(fù)陰道流血,、陰道炎、慢性疾病如結(jié)締組織疾病長期應(yīng)用激素,、腹部創(chuàng)傷,、腹腔內(nèi)壓力突然增加（劇烈咳嗽、排便困難）,、吸煙,、藥物濫用、營養(yǎng)不良,、前次妊娠發(fā)生PPROM,、妊娠期性生活頻繁等。子宮及胎盤因素有子宮畸形,、胎盤早剝,、宮頸機(jī)能不全、子宮頸環(huán)扎術(shù)后,、宮頸錐切術(shù)后,、子宮頸縮短、先兆早產(chǎn),、子宮過度膨脹（羊水過多,、多胎妊娠）、頭盆不稱,、胎位異常等［1-3］,。

        炎癥導(dǎo)致破膜和早產(chǎn)的可能的機(jī)制是：炎癥或陰道微生態(tài)的異常，pH＞4.7,，酸性環(huán)境改變的狀態(tài)下,，一方面病原菌增生并極易上行感染，另一方面局部陰道上皮細(xì)胞分泌細(xì)胞外基質(zhì)蛋白酶誘導(dǎo)劑增多,，導(dǎo)致基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）合成增多和活性增強(qiáng),，MMPs可促進(jìn)宮頸及胎膜中膠原蛋白和明膠等細(xì)胞外基質(zhì)降解，使胎膜脆性增加,，從而導(dǎo)致PPROM和早產(chǎn)，病原菌上行進(jìn)入宮腔,，通過機(jī)體的炎性反應(yīng)使許多細(xì)胞因子分泌增加,，誘導(dǎo)MMPs產(chǎn)生并激活前列腺素（PG）分泌和合成，引起宮縮導(dǎo)致早產(chǎn)［4-5］,。臨床資料顯示,，PPROM一旦發(fā)生,，50%的孕婦會在7 d內(nèi)分娩［1，6］,。

2    抗生素的使用

2.1    為什么使用抗生素    未足月胎膜早破與宮內(nèi)感染互為因果,。一方面生殖道炎癥是胎膜破裂的主要原因，另一方面破膜后防御屏障被破壞,，病原菌則更易上行感染,。研究發(fā)現(xiàn)在破膜發(fā)生后，行羊膜腔穿刺進(jìn)行相關(guān)的感染指標(biāo)檢測和病原菌的培養(yǎng),，30%～50%的PPROM羊膜腔內(nèi)可以找到感染的證據(jù)［7］,。PPROM者病原微生物培養(yǎng)的陽性率為32.4%，完整胎膜自發(fā)性早產(chǎn)者陽性率僅為12.8%［8］,。隨著胎膜早破的發(fā)生,，如果不進(jìn)行抗炎治療上行性的細(xì)菌侵襲可以導(dǎo)致60%的宮內(nèi)感染［8］。

        針對PPROM處理的指南中建議在PPROM發(fā)生后應(yīng)第一時間應(yīng)用抗生素［1-3］,。其應(yīng)用目的有三：一是治療急性絨毛膜羊膜炎或亞臨床感染,，防止亞臨床感染進(jìn)一步發(fā)展為嚴(yán)重的感染。二是預(yù)防絨毛膜羊膜炎及胎兒的宮內(nèi)感染,。對于絨毛膜羊膜炎在先,，胎膜早破在后或發(fā)生胎膜早破后有明確的感染證據(jù)，如孕婦體溫異常升高伴有血常規(guī)異常等應(yīng)用抗生素的目的則是治療而不是預(yù)防,。而對于無明確的感染證據(jù)的PPROM孕婦應(yīng)用抗生素的目的則是預(yù)防母胎感染特別是上行感染或防止亞臨床感染進(jìn)一步發(fā)展為嚴(yán)重的感染,。三是可以預(yù)防母體子宮內(nèi)膜炎和嚴(yán)重的產(chǎn)褥感染。但即使應(yīng)用抗生素,，胎盤組織病理性絨毛膜羊膜炎的發(fā)生率仍隨著破膜時間的延長而增加,，破膜時間超過72 h后分娩者胎盤組織病理性絨毛膜羊膜炎是破膜24 h內(nèi)分娩者的3倍之多［9］。

2.2    選用何種抗生素及使用時限    目前并無一致定論,，但建議使用廣譜抗生素,。各國指南均建議應(yīng)用青霉素類和紅霉素類抗生素［1-3］。氨芐青霉素除了對常見病原菌如許多需氧革蘭陰性桿菌和部分厭氧菌有效外,，主要是針對無乳鏈球菌,，即B族溶血性鏈球菌，到目前為止尚未發(fā)現(xiàn)無乳鏈球菌對青霉素耐藥問題［10-11］,。紅霉素或阿奇霉素除了對常見的病原菌有效外則主要是針對支原體感染,。阿奇霉素特異地覆蓋脲原體，而脲原體是在這種情況下引起絨毛膜羊膜炎的重要原因,。阿奇霉素也可覆蓋沙眼衣原體,，沙眼衣原體是出現(xiàn)新生兒結(jié)膜炎和肺炎的重要原因。

        在宮內(nèi)感染病原微生物的培養(yǎng)中支原體的培養(yǎng)陽性率高達(dá)47%［12］,，盡管普通孕婦中陰道和宮頸分泌物中支原體的定植與早產(chǎn)關(guān)系不大,，但是支原體仍然是導(dǎo)致新生兒不良結(jié)局的重要病原菌［13］,。細(xì)菌類的病原菌中無乳鏈球菌為第1位，其次為大腸埃希菌和腸球菌［12］,。無乳鏈球菌是導(dǎo)致胎兒宮內(nèi)感染和新生兒早發(fā)敗血癥的主要病因,，PPROM孕婦中的早產(chǎn)兒發(fā)生早發(fā)敗血癥的概率遠(yuǎn)高于足月分娩者。但通常情況下,，PPROM的感染常為多種微生物混合感染［7-8］,。

        基礎(chǔ)科學(xué)研究闡述了生殖道支原體在早產(chǎn)發(fā)病機(jī)制中的重要性，并幫助解釋了紅霉素和阿奇霉素等藥物在延長潛伏期以及減少新生兒的感染和損傷發(fā)生率方面有效的原因［14］,。此研究中,，16只長期儀器監(jiān)測的獼猴接受了羊膜腔內(nèi)微小脲原體接種。宮縮開始以后6只沒有治療,，5只靜脈使用阿奇霉素治療10 d,，5只阿奇霉素聯(lián)合使用地塞米松和吲哚美辛治療10 d。阿奇霉素顯著延長妊娠時間約7 d,，顯著降低羊水中的脲原體菌落計(jì)數(shù),，降低羊水中的促炎細(xì)胞因子濃度。阿奇霉素聯(lián)合組并不顯著延長孕周,，但能降低羊水中的菌落和促炎細(xì)胞因子濃度,。

        許多臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）證實(shí)了氨芐青霉素聯(lián)合紅霉素在改善PPROM母兒結(jié)局的有效性［15-18］。一項(xiàng)包括22個關(guān)于PPROM應(yīng)用抗生素預(yù)防治療的隨機(jī)對照研究的系統(tǒng)綜述［15］,，共包括6800例孕婦和新生兒,，應(yīng)用抗生素的方案為：氨芐青霉素＋紅霉素聯(lián)合靜脈滴注48 h后改阿莫西林和腸溶紅霉素口服5 d。具體用量為,，氨芐青霉素2 g 紅霉素250 mg每6 h 1次靜脈滴注48 h,，阿莫西林250 mg聯(lián)合腸溶紅霉素333 mg每8 h 1次口服連續(xù)5 d。結(jié)果顯示：應(yīng)用抗生素組產(chǎn)婦絨毛膜羊膜炎發(fā)生率顯著下降（RR 0.66,，95%CI 0.46～0.96）,，破膜后48 h內(nèi)和7 d內(nèi)分娩率顯著下降（RR 0.71，95%CI 0.58～0.87和RR 0.79,，95%CI 0.71～0.89）,，新生兒感染率顯著下降（RR 0.67，95%CI 0.52～0.85）,，新生兒頭顱超聲異常率顯著下降（RR 0.81,，95%CI 0.68～0.98）。肺表面活性物質(zhì)應(yīng)用顯著減少（RR 0.83,，95%CI 0.72～0.96）,。應(yīng)避免使用氨芐青霉素 克拉維酸鉀類抗生素，因其有增加新生兒發(fā)生壞死性小腸結(jié)腸炎的風(fēng)險(xiǎn)（RR 4.72,，95%CI 1.57～14.23）［15-16］,。青霉素過敏的孕婦，可單獨(dú)口服紅霉素 ［1-3］,。由于阿奇霉素服用方法簡單,、胃腸道耐受性更好、成本效益更高且療效相似,，故可以考慮用阿奇霉素代替紅霉素治療,。加拿大婦產(chǎn)科學(xué)會《早產(chǎn)胎膜早破抗生素應(yīng)用指南》認(rèn)為，PPROM是否積極應(yīng)用抗生素治療與孕周相關(guān),，感染的風(fēng)險(xiǎn)與早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)需衡量［3］,。孕周小于32周者應(yīng)用抗生素治療的益處更為明顯，同時建議PPROM孕婦應(yīng)行中段尿培養(yǎng),，篩查無癥狀菌尿,、性傳播疾病和B族溶血性鏈球菌（GBS），陽性者應(yīng)給予合理的抗生素治療［3,，17-18］,。

2.3    關(guān)于預(yù)防GBS感染的問題    PPROM是GBS上行母胎感染的高危因素。中國孕婦帶菌率約為10%,，GBS導(dǎo)致的新生兒早發(fā)敗血癥是不容忽視的問題［19］,。對PPROM孕婦建議行陰道下1/3及肛門分泌物的GBS培養(yǎng)。如果GBS培養(yǎng)陽性,，即使之前已經(jīng)應(yīng)用了廣譜抗生素,，一旦臨產(chǎn)，應(yīng)重新給予抗生素治療,，首選青霉素,，如果青霉素過敏可選用克林霉素、紅霉素或頭孢菌素類抗生素預(yù)防GBS垂直傳播［10-11］,。青霉素為首選藥物,，如果青霉素過敏則用其他敏感的抗生素［1-3，10-11］,。預(yù)防GBS感染的抗生素用法：（1）青霉素G首次劑量480萬U靜脈滴注,，然后240萬U/4 h直至分娩；或氨芐青霉素,，負(fù)荷量2 g靜脈滴注,，然后每4 h 1 g的劑量靜脈滴注直至分娩。（2）對青霉素過敏者則選用頭孢唑啉,，以2 g作為起始劑量靜脈滴注,，然后每8 h 1 g 直至分娩。（3）對頭孢菌素類過敏者則用紅霉素500 mg,，每6 h 1次靜脈滴注,；或克林霉素900 mg靜脈滴注,，每8 h 1次［10-11］ 。（4）如果對克林霉素或紅霉素不敏感,，建議萬古霉素1 g靜脈滴注,，每12 h 1次，直至分娩,。

2.4    關(guān)于臨床絨毛膜羊膜炎的抗生素治療    臨床絨毛膜羊膜炎是PPROM常見病因或并發(fā)癥,。主要臨床表現(xiàn)為母體體溫升高，伴有白細(xì)胞增多,，母胎心率增快等,。國內(nèi)指南建議的診斷標(biāo)準(zhǔn)為母體體溫升高（體溫≥37.8℃）同時伴有下述2個或以上的癥狀或體征可以診斷羊膜腔感染。脈搏增快（＞100次/min）,、胎心率增快（＞160次/min）,、子宮底壓痛、分泌物異味,、白細(xì)胞升高（WBC計(jì)數(shù)＞15×109/L,，或核左移）。最近美國國立兒童健康與人類發(fā)育研究所（NICHD）提出應(yīng)用“子宮內(nèi)膜炎癥或感染（intrauterine inflammation or infection or both）”簡稱為“TRIPLE I”替代“絨毛膜羊膜炎（chorioamnionitis）”一詞,，并提出更加嚴(yán)格的診斷標(biāo)準(zhǔn),，體溫升高的標(biāo)準(zhǔn)為39℃，如果低于39℃,，則至少間隔半小時體溫超過38℃才能診斷為體溫升高或發(fā)熱,，必須伴有上述指標(biāo)中的一項(xiàng)才可考慮為“TRIPLE I”，啟動抗生素的治療,，這主要是為了最大程度的減少胎兒宮內(nèi)抗生素的暴露［20］,。如果PPROM伴有臨床絨毛膜羊膜炎則不宜期待，應(yīng)積極抗生素治療的同時終止妊娠,。需要注意的是在此情況下抗生素的應(yīng)用則應(yīng)調(diào)整,，必要時應(yīng)使用更廣譜的抗生素，特別是針對大腸埃希菌的治療,。這也是在2015年國內(nèi)的指南中強(qiáng)調(diào)的根據(jù)個體情況使用抗生素的原因［2］,。

        總之，PPROM是早產(chǎn)的重要原因,，感染是PPROM的首要病因,，PPROM與宮內(nèi)感染互為因果。在適于期待保胎的孕婦中應(yīng)用抗生素改善預(yù)后,，體現(xiàn)在延長了孕周,，特別是降低了7 d內(nèi)分娩率，并改善了近期的母兒并發(fā)癥，如減少了新生兒感染率,、減少了新生兒呼吸支持率及肺表面活性物質(zhì)的使用等,，降低了母體產(chǎn)褥感染的發(fā)生率。但是追蹤到7歲,，相比于無抗生素應(yīng)用者無不良影響亦無顯著益處［20-21］,。雖然目前無明確的關(guān)于抗生素宮內(nèi)暴露是否對子代有不良影響的研究，但這方面問題仍然值得關(guān)注,，在臨床實(shí)踐中要嚴(yán)格掌握指征，規(guī)范使用抗生素,，極大程度的避免無指征抗生素的應(yīng)用,。

參考文獻(xiàn)：略